朱方勇，王　斌，艾　岩，周　晓，邱文斌,周焱冰,陈鹏涛，黄起绸

(福建省福鼎市医院，福建 福鼎 355200)



临床研究

健脾益气解毒方联合化疗治疗晚期大肠癌临床研究

朱方勇，王斌，艾岩，周晓，邱文斌,周焱冰,陈鹏涛，黄起绸

(福建省福鼎市医院，福建 福鼎 355200)

[摘要]目的观察健脾益气解毒方联合mFOLFOX6方案治疗晚期大肠癌的疗效和不良反应。方法将54例晚期大肠癌患者随机分为2组，治疗组27例采用健脾益气解毒方联合mFOLFOX6方案化疗，对照组27例予单纯mFOLFOX6方案化疗。比较2组近期疗效、毒副反应、生活质量、CEA变化情况及无进展生存期(PFS)。结果近期疗效中，治疗组有效率及疾病控制率较对照组提高，但差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗组白细胞降低、神经毒性、恶心呕吐、肝功能损害等毒副反应发生率均明显低于对照组(P均<0.05)。治疗组治疗后患者生活质量及CEA改善程度较对照组更明显(P均<0.05)。治疗组中位PFS较对照组延长，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论健脾益气解毒方联合mFOLFOX6方案治疗晚期大肠癌可增加近期疗效，提高生活质量，减少不良反应。

[关键词]晚期大肠癌；健脾益气解毒方；化学治疗

大肠癌是指原发于肠道黏膜上皮的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌，是常见的消化道恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升的趋势，大多数患者就诊时已属中晚期[1]。大肠癌治疗首选手术，但手术后仍有40%～50%患者出现复发转移[2]。临床上对于术后复发转移或确诊时已达晚期的大肠癌患者，多采取多学科参与的综合治疗以改善及控制病情，化疗是其中重要的治疗手段。mFOLFOX6方案作为美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐的晚期大肠癌标准治疗方案之一，已广泛应用于临床，但由于毒性反应等原因限制其进一步应用[2]。近年来，多项研究显示中医药对肿瘤化疗具有较好的增效减毒作用[3-5]。笔者采用健脾益气解毒方联合mFOLFOX6方案治疗晚期大肠癌，近期疗效有所提高，且能改善患者生活质量，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2012年6月—2014年6月在我院肿瘤内科住院的晚期大肠癌患者54例，病例选择标准：①所有病例经病理组织学或细胞学检查确诊；②预计生存期≥3个月；③KPS评分≥70分；④均有影像学检查，同时根据RECIST标准至少有1个可测量的病灶；⑤符合上述4个条件之外，需符合以下治疗情况之一，a. 既往未接受化疗；b. 术后辅助化疗接受奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶类药物方案化疗的，间隔时间>12个月；c. 接受化疗的晚期患者，奥沙利铂间隔时间>3个月。所有患者按住院号先后顺序随机分成2组：治疗组27例，其中男17例，女10例；年龄34～72岁，平均58岁；病变位于结肠15例，直肠12例；转移部位数1个13例，2个8例，≥3个6例。对照组27例，其中男19例，女8例；年龄37～73岁，平均59岁；病变位于结肠17例，直肠10例；转移部位数1个12例，2个10例，3个或≥3个5例。患者化疗前血常规，肝肾功能均正常，2组基本资料比较差异无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。

1.2治疗方法2组均采用mFOLFOX6方案，奥沙利铂(江苏恒瑞公司生产)85 mg/m2静脉输注2 h，第1天，亚叶酸钙400 mg/m2静脉输注2 h，第1天，5-氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注，第1天，然后1 200 mg/(m2·d)×2 d持续静脉输注(总量2 400 mg/m2，输注46～48 h),每2周重复1次。2周为1个周期，2个周期为1个疗程，至少完成2个疗程治疗的患者进入统计学处理。以上化疗方案治疗前均常规应用5HT-3受体拮抗剂止吐及化疗当天避免冷刺激。治疗组于化疗第2—12天给予健脾益气解毒方，组方：黄芪40 g、白术15 g、茯苓20 g、党参15 g、山药15 g、半枝莲15 g、白花蛇舌草25 g、仙鹤草15 g、莪术8 g、山慈菇6 g等，恶心、呕吐明显者加半夏、柿蒂，腹胀不适、便秘者加砂仁、厚朴、大黄，食欲减退者加麦谷芽、甘松，乏力明显者加当归、熟地、山茱萸、鸡血藤。每天1剂，分2次服，连续服用4个周期以上。

1.3观察项目①临床疗效评价按RECIST分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。以CR+PR计算有效率(RR),以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。疾病无进展生存时间(PFS)包括从开始治疗到出现疾病进展的最早阶段，在数据截止时尚未进展或死亡的患者以其最后一次评价的日期计算。②不良反应按《抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准(WHO标准)》[6]进行评估。③生活质量参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]，根据治疗前后卡氏评分变化进行评定。提高：增加10分及以上；稳定：增加或减少不足10分；降低：减少10分及以上。④记录2组CEA变化情况。

1.4统计学方法采用 SPSS 19.0软件包进行分析，计数资料采用2检验，计量资料比较采用t检验，等级资料采用Wilcoxon秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组近期疗效比较对照组CR 0例，PR 11例，SD 5例，PD 11例,RR 41%,DCR 59%；治疗组CR 0例，PR 16例，SD 6例，PD 5例,RR 59%,DCR 82%。2组RR(2=1.852，P>0.05)及DCR(2=3.197，P>0.05)比较差异均无统计学意义。

2.22组毒副反应比较2组血液学毒副反应表现为骨髓抑制，主要是白细胞下降为主，以Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制多见，多发生在第3周期化疗后；非血液学毒副反应中，治疗组恶心呕吐、肝功能损害、末梢神经炎等不良反应发生率均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组毒副反应比较　例

2.32组CEA水平变化情况比较2组治疗后CEA水平下降例数比较差异无统计学意义，但2组CEA水平下降程度比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　2组治疗后CEA水平变化情况比较　例

2.42组生活质量比较治疗组生活质量提高16例，稳定7例，下降4例；对照组提高7例，稳定11例，下降9例。2组生活质量比较差异有统计学意义(Z=-2.555，P=0.011)。

2.52组PFS比较随访截止于2014年12月31日，全部患者无失访。54例患者中已死亡18例，其中对照组13例，治疗组5例。对照组和治疗组中位PFS分别为6.7个月和7.9个月,2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3讨论

近年来，中医药联合化疗治疗大肠癌的研究日渐增多，中医药的治疗已介入到整个大肠癌治疗的全过程当中。国内治疗大肠癌的中医辨证证型以脾虚证最多见，临床用药以健脾益气为本[8]。笔者临床上观察到晚期大肠癌患者神疲乏力、纳呆腹胀、舌淡等表现多见，亦表明大肠癌患者与脾虚关系尤为密切。本研究中健脾益气解毒方是我院使用多年的经验方，方中生黄芪、白术、党参健脾益气，茯苓健脾渗湿，山药补脾养胃，半枝莲、白花蛇舌草、山慈菇清热解毒消肿，抗肿瘤，仙鹤草补虚，提高机体免疫力，抗肿瘤，莪术消积行气止痛，抗肿瘤。诸药合用，标本两治，虚实兼顾，共奏健脾益气解毒之功效。本研究中，健脾益气解毒方联合化疗组较单纯化疗组的近期有效率及疾病控制率明显提高。

晚期肠癌患者常采取化疗为主的多学科多程治疗，而化疗具有累积毒性效应，化疗次数越多，出现骨髓抑制等毒副作用的比例及程度越明显，严重影响患者的化疗顺利进行，也影响患者的生活质量。本研究通过总结化疗后骨髓抑制的临床特点，并本着提高患者生活质量、口服中药的依从性等因素出发，制定了自化疗第2—12天给予健脾益气解毒方，与临床连续服用中药相比，更容易被患者接受，同时亦保证了增效减毒。本研究结果显示，治疗组毒副反应明显少于对照组，特别在减少白细胞下降、减轻外周神经毒性、恶心呕吐和肝功能损害等方面更具优势。从2组治疗前后生活质量来看，治疗组患者的生活质量显著高于对照组，对改善体力状况、促进食欲等方面均有明显帮助，这可能与大多数的肠癌患者与脾虚密切相关，给予健脾益气解毒中药能明显改善脾虚证候。

癌胚抗原是大肠癌组织产生的一种糖蛋白，是一个广谱性肿瘤标志物，超过80%的大肠癌患者可伴有CEA水平的升高[9]。有研究证实CEA水平与原发肿瘤浸润深度、区域淋巴结及远处转移有关，即与肿瘤分期有关[10]。ASCO 2014年会上报道了FIRE-3试验，进一步分析了肿瘤标志物对晚期大肠癌生存期的影响，表明治疗期间CEA较大幅度下降与生存期较长相关[11]。本研究结果显示治疗组CEA治疗后改善程度高于对照组，与之对比的是治疗组的近期有效率、疾病控制率均高于对照组，同时治疗组中位生存期7.9个月，较对照组中位生存期6.7个月延长，提示CEA不仅可监测病情，评价疗效，同时可影响生存期，值得临床重视。

总之，健脾益气解毒方联合mFOLFOX6方案能提高临床疗效，降低化疗相关毒副作用发生率，提高患者化疗耐受程度，同时改善患者的生活质量，并在延长生存期方面有一定优势。临床上可开展多中心协作，在扩大观察病例样本的基础上进行验证确认。

[参考文献]

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[4]李晓琳，马婧. 中西医结合治疗结直肠癌的临床研究进展[J]. 现代中西医结合杂志，2013，22(3):323-325

[5]秦伟夫，贺菊乔. 益气复元汤对大肠癌术后患者化疗减毒增效的临床观察[J]. 辽宁中医杂志，2011，38(2):290-291

[6]WHO. 抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准(WHO标准)[J]. 癌症，1992，11(3):24

[7]国家中医药管理局. 中药新药临床研究指导原则(试行)[S]. 北京：中国医药科技出版社，2002：221-224

[8]韩力，潘永福. 大肠癌从脾论治研究进展[J]. 上海中医药杂志，2010，44(1):81-84

[9]李宇红，安欣，向晓娟，等. 晚期结直肠癌患者化疗后血清CEA、CA199水平一过性升高的临床意义[J]. 癌症，2009，28(9):939-944

[10] 王贻军，许慎. 晚期大肠癌CEA水平与化疗疗效关系[J]. 临床医药实践，2010，19(3B):276-277

[11] Michl M,Von-Weikersthal LF. AIO KRK0306,FIRE3 trial:CEA and CA19-9 influence outcome of patients with KRAS exon wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving first-line therapy with FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab [J]. J Clin Oncol,2014,32:5s(suppl; abstr 3592)

[基金项目]福建中医药大学校管科研课题(XB2012063)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.011

[中图分类号]R735.34

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)03-0261-03

[收稿日期]2015-01-15