席　奇,宋春荣,刘亚珠,李京涛,南　然,李日向,常占杰

(陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000)



健脾活血方联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化的研究

席奇,宋春荣,刘亚珠,李京涛,南然,李日向,常占杰

(陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000)

[摘要]目的观察健脾活血方联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化的临床疗效。方法将61例原发性胆汁性肝硬化患者随机分为2组，对照组30例采用熊去氧胆酸胶囊治疗，治疗组31例在对照组的基础上加服健脾活血方，2组疗程均为1年。观察2组治疗前后肝功能指标、肝纤维化指标变化情况及治疗1年后生化应答情况。结果疗程结束后，2组肝功能指标、肝纤维化指标均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且治疗组改善情况显著优于对照组(P均<0.05)；治疗1年后治疗组生化应答率显著高于对照组(P<0.05)。结论健脾活血方联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化临床疗效好，值得在临床上推广应用。

[关键词]健脾活血方；熊去氧胆酸胶囊；原发性胆汁性肝硬化

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一种以胆汁淤积为主要特征的自身免疫性肝病，其发病机制尚不明确，与遗传、免疫、环境等多因素相关。本病多见于女性，流行病学调查显示，其年发病率为2～24/10万，且呈逐年增长的趋势[1]。目前PBC无特效治疗方法，有研究显示中西药联用在本病的治疗中显示了一定的应用前景[2-3]。2013年7月—2015年6月笔者应用健脾活血方联合熊去氧胆酸胶囊治疗PBC患者31例，疗效较好，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选取上述时期在本院住院部和门诊确诊的61例PBC患者，均符合PBC相关诊断标准[4]，反映胆汁淤积的生化指标如碱性磷酸酶(ALP)等升高，B超或胆管造影检查显示胆管正常，血清抗线粒体抗体(AMA)/抗线粒体抗体M2亚型(AMA-M2)阳性，若AMA/AMA-M2阴性则肝脏病理学检查符合PBC的特异性病变。患者年龄18～65岁；首次症状发作或肝功能异常正式确诊后，4周内未使用过与本方案有关的药物；总胆红素(TBil)<51 μmol/L，白蛋白(ALB)>35 g/L，B超提示无腹水等肝硬化失代偿征象；临床分期为第Ⅱ阶段和第Ⅲ阶段；患者均在知情的状态下表示同意，并签署知情同意书。 排除病毒性、药物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝损伤者，合并有心、脑、肾和造血系统疾病及精神病者，PBC-AIH重叠综合征及第Ⅰ及第Ⅳ阶段者，有感染、大量顽固性腹水等终末期并发症者。将纳入患者随机分为2组：治疗组31例，男2例，女28例；年龄35～65(51.6±10.6)岁。对照组30例，男1例，女29例；年龄33～65(49.8±12.5)岁。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法2组均酌情给予保肝抗炎治疗，门诊患者口服甘草酸二铵肠溶胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字h10040628，50 mg/粒)150 mg/次，3次/d；住院患者酌情给予异甘草酸镁150 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，1次/d；同时服用熊去氧胆酸胶囊(商品名:优思氟，德国霍克药厂生产)250 mg/次，3次/d。治疗组在上述基础上加用健脾活血方治疗，组方：黄芪30 g、党参15 g、白术10 g、茯苓10 g、猪苓15 g、赤芍20 g、丹参15 g、刘寄奴10 g、桂枝6 g、生山楂10 g，口苦明显者加栀子、黄芩，胁肋部隐痛者加青皮、香附、元胡， 乏力明显者加灵芝、人参， 黄疸明显者加茵陈、郁金、鸡血藤等，血瘀重者加川芎、当归等。1剂/d,水煎分早晚2次服。 2组疗程均为1年。

1.3观察指标观察2组治疗前后肝功能指标谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰氨基转移酶 (GGT)、球蛋白(GLO)、总胆红素(TBil)及肝纤维化指标透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)和Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)变化情况及治疗1年后生化应答情况，并统计2组不良反应发生情况。

1.4生化应答判定标准巴黎标准[5]：熊去氧胆酸治疗1 年后胆红素≤17.1 μmol/L，ALP≤3倍正常值上限(ULN)，AST≤2倍ULN；巴塞罗那标准[6]：熊去氧胆酸治疗1 年后ALP下降40%或降至正常。

2结果

2.12组治疗后肝功能指标比较治疗前2组肝功能指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组ALT、ALP、GGT、TBil均较治疗前显著改善(P均<0.05)，且治疗组改善情况显著优于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后肝功能指标比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后血清肝纤维化指标比较治疗前2组血清肝纤维化指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组各指标均较治疗前显著下降(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后血清肝纤维化指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组生化应答情况比较治疗1年后治疗组巴塞罗那生化应答率明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3　2组生化应答情况比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.42组不良反应发生情况治疗期间2组均未发现明显不良事件。

3讨论

PBC是一种自身免疫机制介导的慢性进行性胆汁淤积性疾病，好发于女性，常见的临床表现为纳差、乏力、皮肤瘙痒、黄疸、肝脾肿大等，早期患者生化检查以TBil、DBil、ALP、GLO等升高为主，临床不易诊断，晚期则表现为肝硬化。自发现AMA/AMA-M2诊断PBC 的重要作用后，越来越多的PBC患者在其尚未出现临床症状或生化学表现时被诊断出来。目前，PBC尚无特效的治疗方法，其治疗药物主要包括熊去氧胆酸、糖皮质激素、免疫抑制剂等，其中熊去氧胆酸是目前唯一被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于治疗PBC的药物。2009年AASLD和EASL发布的有关PBC治疗指南也都推荐应用该药治疗PBC,其作用机制主要包括免疫调节、提高膜的稳定性、促进内源性胆酸的分泌、保护细胞和抑制由疏水胆碱引发的胆管细胞和肝细胞的凋亡等。对于早期PBC患者，应用熊去氧胆酸治疗1年时达到巴黎标准应答者，长期预后良好，极少发生肝衰竭或肝硬化[7]。说明早期并且长期使用熊去氧胆酸，可缓解相应的症状和改善肝功能异常指标，能最大限度地延缓组织学进展，提高患者的生存质量，延长生存期及延缓进行肝移植的时间，具有良好的安全性。

祖国医学并无此病名，依据其表现可归属中医“黄疸”“胁痛”“积聚”“痒风”等范畴。宫嫚等[8]认为此病主要责之肝、胆、脾脏腑功能失调，病情发展累及肾肺心三焦等，形成“脏痹”，为难治疾患。金石认为正气亏虚为根本，湿热瘀毒，胆络失和为基本病机[9]。张玮认为PBC的病机特征是早期存在肝气虚的征象，随着疾病的进展继而出现气虚血瘀征象[10]。朱肖鸿等认为女子以肝藏血，阴血为根本，PBC患者大多存在性格急躁、情志抑郁，长期的情志异常导致肝气郁结，肝郁日久，肝木克伐脾土，则致脾虚，脾失运化、水湿停聚，故肝郁血虚、脾虚湿停为本病的主要病机[11]。车军勇等[12]认为PBC“虚”与“瘀”一本一末，因此在中医辨证治疗PBC的过程中需充分考虑本病“本虚标实”的临床特点以及“补虚”和“化瘀”的中心作用。张宁等[13]对1989—2012年关于PBC文献分析发现，排名在前 6 位的中医证型分别为肝郁脾虚、肝肾阴虚、湿热瘀血、湿热蕴结、脾胃气虚和湿滞血瘀；证候分型要素排名前 6 位的分别为脾虚、肝郁、肝阴虚、肾阴虚、瘀血和湿热。2012年，国家中医药管理局医政司将PBC分为肝胆湿热、瘀热互结、痰瘀阻络证、寒湿内停证、肝肾阴虚证、气阴两虚等证并制定了相应方剂来指导中医药治疗PBC。

笔者认为PBC属于本虚标实之证，以脾胃气虚为病变中心，并贯穿于疾病的始终，脾胃为后天之本，气血生化之源，主运化水谷精微和水湿。湿困脾胃则乏力；土壅木郁，肝失疏泄，故胁痛；湿邪郁久化热，熏蒸肝胆，胆汁外溢肌肤则成黄疸；病久入络，气郁血瘀，瘀阻于面则面色晦暗，结于胁下为肝脾大之癥积；全身瘙痒正如《证治要诀并类方》所述：“有脾虚身痒，本无疥痨，素非产蓐，洁然一身，痒不可住，此乃脾虚所因。”健脾活血方旨在改善脾胃为后天之本的生理特性，脾健则湿(痰)自消，血行则瘀血自除。其中黄芪、党参补益脾气，为君药。白术味苦，甘、温，归脾、胃经，甘温能健脾，苦温能燥湿，对胃肠功能有双向调节作用，为“脾脏补气之第一要药也”；茯苓味甘而淡，甘则能补，淡则能渗，药性平和，既可祛邪，又可扶正，利水而不伤正气，使湿无所聚，痰无由生；猪苓与茯苓为伍，共奏利湿(痰)之效，使邪气从小便而解；三者共为臣药。为佐药；赤芍、丹参、刘寄奴活血凉血解毒，具有活血而不留瘀、祛邪而不伤正的优点，为佐药。生山楂入肝经血分，既可行气散结，又可消食化积，故为使药。现代药理研究表明，黄芪总黄酮可能通过抑制脂肪酸转位酶和环氧化酶2表达发挥抗肝纤维化作用[14]；党参、白术等健脾药物能提高免疫功能，诱发内源性干扰素，增强网状内皮系统功能，增强吞噬作用，还可通过调节蛋白质和能量代谢增强机体代谢功能，有改善肝细胞功能作用[15]；茯苓具有降低ALT、AST活性，保护肝细胞的功能[16]；赤芍、丹参能增强肝微粒体氧化酶的活力，增加肝脏解毒的能力，增强尿苷二磷酸葡萄糖酸转移酶的活性，促进胆红素代谢等[17]，还能够升高SOD活性，降低MDA含量，具有一定抗氧化、减少自由基产生、减轻肝组织过氧化损伤的作用[18]。

本研究结果显示，疗程结束后，2组肝功能指标、肝纤维化指标均较治疗前明显改善，且治疗组改善情况显著优于对照组；治疗1年后治疗组生化应答率显著高于对照组。提示健脾活血方联合熊去氧胆酸胶囊治疗PBC患者疗效好。但本研究样本量偏小，缺乏组织学疗效依据，观察时间较短，有待进一步研究，发挥中医药治疗PBC的作用。

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Study on treatment of primary biliary cirrhosis by Jianpi Huoxue Decocition combined with ursodeoxycholic acid capsules

XI Qi, SONG Chunrong, LIU Yazhu, LI Jingtao, NAN Ran, LI Rixiang, CHANG Zhanjie

(Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine, Xianyang 712000, Shaanxi, China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical efficacy of Jianpi Huoxue Decocition (JPHXD) combined with ursodeoxycholic acid capsules (UDCAC) in treating patients with primary biliary cirrhosis (PBC). Methods Totally 61 patients with PBC were randomly divided into 2 groups, 30 cases in the control group were treated with UDCAC only, and 31 cases in the treatment group were treated with JPHXD on basis of the treatment of control group. The treatment course for all was 1 years. The changes of liver function and fibrosis indexes and the biochemical responses situation after treatment for 1 year were observed in two groups.Results After treatment, the indexes of liver function and serum liver fibrosis were improved markedly than before in two groups (all P<0.05), and the improving of treatment group were significantly higher than those of control group (P<0.05); the biochemical response rate of treatment group was better than that of control group after treatment for 1 year (P<0.05). Conclusion The clinical curative effective with JPHXD combined UDCAC in the therapy of PBC is good, and worth for clinical promotion.

Key words:Jianpi Huoxue Decocition; ursodeoxycholic acid capsules; primary biliary cirrhosis

[作者简介]席奇，男，主治医师，硕士,主要从事肝病性黄疸的临床与实验研究。[通信作者]李日向，E-mail:wacjz@163.com；常占杰，E-mail:changzhanjie @163.com

[基金项目]陕西中医学院附属医院院内课题(2014-39)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.005

[中图分类号]R657.31

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)03-0242-04

[收稿日期]2015-08-26