田甜　徐予　夏长伟　张新雨

(郑州大学人民医院 心内科　河南 郑州　450003)



血清LDL-C水平与老年射血分数降低性心衰患者预后的关系

田甜徐予夏长伟张新雨

(郑州大学人民医院 心内科河南 郑州450003)

【摘要】目的研究血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平对老年住院射血分数降低性心力衰竭(HFrEF)患者长期预后的影响。方法本研究为单中心回顾性研究。选取2007年8月至2012年2月于郑州大学人民医院住院治疗的不同病因的340例老年HFrEF患者，依据血清LDL-C水平分为3组：低水平LDL-C组(LDL-C≤2.266 7 mmol/L)，中等水平LDL-C组(LDL-C≤2.873 3 mmol/L)，高水平LDL-C组(LDL-C>2.873 3 mmol/L)，分析各组全因死亡率差异，采用多因素Cox比例风险回归模型分析不同水平LDL-C对全因死亡率的影响。结果340例患者中共116例发生全因死亡。其中高水平LDL-C组全因死亡率为23.89%，低于中等水平LDL-C组36.09%及低水平LDL-C组43.36%(P<0.05)。Kaplan-Meier生存曲线显示高水平LDL-C组全因死亡低于其余2组(Log Rank=12.595，P=0.002)。根据多因素Cox比例风险模型，低水平LDL-C组患者全因死亡率是高水平LDL-C组患者的2.135倍(95%CI：1.311～3.477，P=0.002)。结论高水平的LDL-C与老年住院HFrEF患者长期全因死亡率降低有关。

【关键词】低密度脂蛋白胆固醇；心力衰竭；预后

心力衰竭为各种心脏疾病发展的严重阶段，其发病率高、预后差，是心血管疾病最主要的死因。近几年的流行病学资料显示，我国心衰的发病率已显著增加至 2%～3%，现患者约1000万[1]。高脂血症是冠心病发生与发展的一个重要危险因素，而在我国冠心病仍是导致心衰发生的重要原因，使用他汀类药物降低血脂水平可以降低人群心血管事件的发生率和病死率[2]，而血脂水平对于缺血或非缺血老年住院射血分数降低性心衰(HFrEF)患者长期预后的影响仍不明确。Framingham一项针对无冠心病的健康人群的血脂水平与心衰发病率关系的26年随访研究发现，高水平的非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)和低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)可以增加人群心衰的发病率[3]。Horwich等[4]研究表明低水平的胆固醇(TC)可增加急性失代偿性心衰患者的住院死亡率。另一些研究表明低的血清总胆固醇是心衰患者长期预后不良的预测因子[5-6]，Silva等[7]研究发现自身总胆固醇水平较低的心衰患者5年内发生死亡风险为药物导致的低水平总胆固醇心衰患者的2倍，而Mklima等[8]研究则表明低水平的总胆固醇并不是心衰预后不良的预测因子，它仅仅是反应患者心衰严重程度的指标。本研究旨在探讨不同血清LDL-C水平与住院老年HFrEF患者院外长期生存率之间的关系。

1资料与方法

1.1临床资料连续收集2007年8月至2012年2月于郑州大学人民医院住院且诊断为老年慢性射血分数降低性心力衰竭患者340例，年龄60～95岁，平均(70.6±6.7)岁，其中男202例(59.4%)，199例(58.5%)为缺血性心肌病，141例(41.2%)为扩张型心肌病，平均LVEF 37.4%，平均心功能分级为2.8级。心衰诊断标准：参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》。排除标准：急性冠脉综合征、有明显肝脏或肾脏原发疾病、严重感染、恶性肿瘤等患者。

1.2研究方法记录患者一般资料、生化指标(TC、TG、HDL-C、LDL-C、电解质、血肌酐及血红蛋白)、高血压史、糖尿病史、吸烟史，心脏超声测得射血分数(EF)、左心室舒张末期内径。按照LDL-C水平将患者分为3组：低水平LDL-C组(LDL-C≤2.266 7 mmol/L)，中等水平LDL-C组(LDL-C≤2.873 3 mmol/L)，高水平LDL-C组(LDL-C>2.873 3 mmol/L)，研究终点为全因死亡。于2012年9月至10月期间采用门诊和电话随访方式，了解患者预后及他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂和β受体阻滞剂使用情况。

2结果

共340例患者入选，且全部完成随访，在中位随访时间28个月内，116例患者发生死亡。

2.1基本资料除高水平LDL-C组血红蛋白、TC、TG、HDL-C水平较高外，其余指标如年龄、基线收缩压、舒张压、体重指数、射血分数、心功能分级、血肌酐水平、血钠水平、既往病史、随访期患者用药情况等3组间差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2全因死亡率高、中、低水平LDL-C组死亡事件发生率分别为23.89%(27/113)、35.09%(40/114)、43.36%(49/113)。高水平LDL-C组全因死亡率低于低水平LDL-C组、中等水平LDL-C组(χ2=9.571，P=0.008<0.05)。

表1　研究人群的基线资料及随访期用药比较

2.3全因死亡率的生存曲线3组Kaplan-Meier生存率的估计结果，高水平LDL-C组的生存率高于低水平LDL-C组、中等水平LDL-C组，经Log Rank检验差异有统计学意义(Log Rank=12.595，P=0.002)。见图1。

2.4多因素Cox回归模型单因素Cox回归分析表明年龄、血钠水平、TC、HDL-C、LDL-C、左室舒末内经、射血分数、心功能分级与心衰患者的预后相关(P<0.05)。将上述有统计学意义的因素进入多因素Cox回归模型。多因素Cox回归分析结果表明低水平的LDL-C组患者全因死亡率是高水平LDL-C组患者的2.135倍(95%CI：1.311～3.477，P=0.002)，中等水平LDL-C组与高水平LDL-C组间患者全因死亡率差异无统计学意义(P=0.126)。见表2。

图1　3组患者全因死亡的Kaplan-Meier生存曲线分析

变量BSEWalddfSigExp(B)95%CI用于Exp(B)下限上限血清LDL分组9.46220.009血清LDL分组(1)0.7580.2499.29010.0022.1351.3113.477血清LDL分组(2)0.4050.2642.34310.1261.4990.8932.517年龄-0.0650.01616.93610.0001.0671.0351.101LVEF-0.0320.0145.02610.0250.9690.9430.996NYHA-0.3930.1506.87410.0091.4811.1041.986血钠0.0080.0150.28910.5911.0080.9791.038TC0.1410.0992.04310.1530.8680.7151.054HDL-C0.0200.2500.00610.9371.0200.6251.665左室舒末内径-0.0050.0100.23710.6260.9950.9771.014

注：血清LDL分组(1)为低水平LDL-C组患者全因死亡率与高水平LDL-C组比较；血清LDL分组(2)为中等水平LDL-C组患者全因死亡率与高水平LDL-C组比较。

3讨论

高脂血症作为传统的心血管疾病危险因素被我们所认同，降低血脂水平是预防冠脉疾病发生与发展的主要措施，但对于心衰患者似乎存在一种相反的流行病学，即血脂矛盾现象：低水平的血脂与心衰患者的预后不良相关。Rauchhaus等[9]发现血清胆固醇每降低1 mmol/L，病死的相关危险大约增加36%，每增加1 mmol/L，生存率可提高25%。Horwich等[5]研究发现总胆固醇低于3.35 mmol/L的1/5患者中5年存活率低于25%，相反，在总胆固醇高于4.94 mmol/L的2/5患者中5年存活率超过50%。本研究结果显示，高水平LDL-C组的全因死亡率最低，在全因死亡率的生存曲线中，其表现出良好的生存趋势(P<0.05)。在调整了多种已知的影响心衰患者预后的因子后，低水平LDL-C组患者全因死亡率仍为高水平组的2.135倍，提示低血清LDL-C水平是心衰患者预后不良的独立影响因素。

血脂矛盾现象的具体机制目前尚不十分清楚，主要的假说包括慢性疾病状态时持续的营养不良和炎症反应。心衰患者长期处于高分解代谢状态，且由于右心衰竭，肝脏和胃肠道淤血致营养吸收较差，同时肝功能受损影响血脂代谢。既往很多研究认为血脂水平可反应心衰患者疾病的严重程度，血脂水平较低的心衰患者体质量指数、血清白蛋白、血红蛋白等反映营养状态的指标水平相对较低[5,6，8]。一项研究托伐谱坦对于心衰患者预后影响的试验发现，低水平血清总胆固醇组心衰患者的血压、血钠水平、清蛋白水平、射血分数、纽约心功能分级较高水平血清总胆固醇组患者低，其糖尿病、肾功能不全、冠脉血管重建患者较高胆固醇组多，低水平的血清总胆固醇和甘油三酯提示心衰患者病情严重且增加患者死亡率及心衰再住院率[6]。本研究中3组患者的体质量指数未见明显差异，血红蛋白水平仅有微小差异，提示血清LDL-C可能并非仅仅是一个反映患者营养状态的指标，这与Charach等[10]研究相似。

心衰患者由于缺氧和容量负荷的加重导致肠道淤血和细菌易位，使其脂多糖水平明显增加，可检测到心功能Ⅳ级的患者血清中脂多糖水平最高，脂多糖是内毒素的主要成分和特异抗原，能够促进循环中促炎细胞因子的激活，增强炎症反应和促使疾病进展。心力衰竭时血清TNF水平升高，且随着心衰加重TNF量逐渐升高，TNF通过其促凋亡和负性收缩作用加重心衰进程。血浆中的脂蛋白可以与内毒素结合，一方面可以降低脂多糖的生物活性以下调炎症反应，降低TNF等炎症因子对心肌造成的损伤，另一方面可对抗脂多糖对内皮细胞的速发性毒性作用。

本研究结果显示，在老年住院HFrEF患者中，高血清水平LDL-C患者显示出更好的心血管预后，虽然其具体机制仍需进一步探索与证实，但仍可提示高水平血清LDL-C是这类人群预后良好的独立预测因子。

参考文献

[1]黄峻.中国心力衰竭流行病学特点和防治策略[J].中华心脏与心律电子杂志,2015,3(2):81-82.

[2]Ford I,Murray H,Packard CJ,et al.West of scotland coronary prevention study group. Long-term follow-up of the west of scotland coronary prevention study[J].N Engl J Med,2007,357:1477-1486.

[3]Velagaleti R S,MassaroJ,Vasan R S,et al.Relations of lipid concentrations to heart failure incidence: the Framingham Heart Study[J].Circulation,2009,120(23):2345-2351.

[4]Horwich T B,Hernandez A F,Dai D,et al.Cholesterol levels and in-hospital mortality in patients with acute decompensated heart failure[J].Am Heart J,2008,156(6):1170-1176.

[5]Horwich T B,Hamilton M A,Maclellan W R,et al.Low serum total cholesterol is associated with marked increase in mortality in advanced heart failure[J].J Card Fail,2002,8(4):216-224.

[6]Greene S J,Vaduganathan M,Lupi L,et al.Prognostic significance of serum total cholesterol and triglyceride levels in patients hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction (from the EVEREST Trial)[J].Am J Cardiol,2013,111(4):574-581.

[7]Silva S,Lourenço P,Paulo C,et al.Statin-induced low cholesterol is not associated with poor outcome in chronic heart failure[J].J CardiovascPharmacol Ther,2012,17(3):284-290.

[8]Mklima C.Prognostic significance of serum cholesterol levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Eur Heart J,2006,27(6):691-699.

[9]Rauchhaus M,Clark A L,Doehner W,et al.The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2004,42(11):1933-1940.

[10]Charach G,Rabinovich A,Ori A,et al.Low levels of low-density lipoprotein cholesterol:anegative predictor of survival in elderly patients with advanced heart failure[J]. Cardiology,2014,127:45-50.

Prognostic significance of serum low-density lipoprotein cholesterol levels in elderly patients hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction

Tian Tian，Xu Yu，Xia Changwei，Zhang Xinyu

(DeparmentofVasculocardiology，People’sHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450003，China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the long-term relationship between levels of low-density lipoprotein cholesterol and post-discharge mortality among elderly patients hospitalized for

heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). MethodsThis study was a single-center retrospective study. A total of 340 elderly HFrEF patients were included from August of 2007 to February of 2012. The cohort was divided into tertiles according to LDL-C levels: the low LDL-C level group (LDL-C≤2.2667 mmol/L), the moderate LDL-C level group (LDL-C≤2.873 3 mmol/L) and the high LDL-C level group (LDL-C>2.873 3 mmol/L). All-cause mortalities were compared. The impact of the different levels of LDL-C on all-cause mortality was analyzed by using multiariable Cox proportional hazards regression model. ResultsThere were 116 all-cause deaths. All-cause mortality in the high LDL-C level group (23.89%) was significantly lower than the moderate LDL-C level group (36.09%) and the low LDL-C level group (43.36%). Kaplan-Meier curves showed the all-cause mortality was lower in the high LDL-C level group than in the other two groups. According to the Cox proportional hazards regression model, the patients in the low LDL-C level group had a hazard ratio of all-cause death of 2.135 (95%CI:1.311～3.477，P=0.002) compared to those with high LDL-C level.ConclusionThe high LDL-C levels were associated with a reduced post-discharge mortality among elderly patients hospitalized for HFrEF.

【Key words】low-density lipoprotein cholesterol；heart failure；prognostic

(收稿日期：2015-12-25)

【中图分类号】R 541

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.009

通讯作者：徐予，E-mail：xyu66@sina.com。