乔艳 陈新焕 杨婉景 宋传君

摘要：计算机辅助药物设计作为药物设计中的常规方法，已在许多药物的研究中取得成功，该方法近年来的高速发展和广泛应用使其成为生物学、化学、药学和医学等科研教学人员必须掌握的技术之一。开展计算机辅助药物设计教学，对于提升学生专业素养、科研水平具有一定的意义。

关键词：计算机辅助药物设计；教学实践；专业素养；科研水平

中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2016）26-0203-02

人类应用药物的历史，大体可以分为三个阶段：发现阶段、发展阶段和设计阶段。20世纪50年代以前，人们使用的药物主要是天然产物，这个时期可以称为以天然产物为主的发现时期。从20世纪50年代到21世纪初，有机合成技术和生物学方法有了很大的发展，这为合成药物创制提供了有力的手段，这个时期可以称为药物发展阶段。进入21世纪，随着人类基因组计划的实施和测序的完成，功能基因组和蛋白质组学的研究以及与疾病相关的重要基因的解析，为研究新药提供了日益增多的靶标和生物学信息。药物设计也进入了一个崭新的阶段，即合理药物设计。合理药物设计取得重大突破的重要原因之一就是计算机辅助药物设计方法的发展。从最初提出的构效关系方法，经过数十年的探索和努力，计算机辅助药物设计已经从基础理论研究过渡到实际应用阶段，并取得了实质性进展。该方法近年来的高速发展和广泛应用使其成为生物学、化学、药学和医学等科研教学人员必须掌握的技术之一。目前国内很多知名高校和科研院所都已经开展了计算机辅助药物设计这门课程，并且作为相关专业本科生和研究生的必修课程。鉴于此，我院于2015年也开展了计算机辅助药物设计研究生选修课程，这对于提高我院研究生专业素养和科研水平具有一定的意义。

一、计算机辅助药物设计参考教材的选取

计算机辅助药物设计有很多相关书籍，包括中文的和英文的。针对这门课来说，我选择的参考教材主要是徐筱杰等人编著的《计算机辅助药物分子设计》、郭宗儒编著的《药物分子设计》和白东鲁与沈竞康主编的《新药研发案例研究—明星药物如何从实验室走向市场》。我选择这几本书的出发点是：《计算机辅助药物分子设计》这本书详细介绍了计算机辅助药物分子设计方法以及相关的理论计算方法，包括数值和非数值优化方法，分子力学，分子动力学，构象分析，溶剂效应，自由能计算，构效关系，药效团模型，分子对接，数据库搜索，药代动力学以及毒性的预测方法等，这可以帮助我们掌握基础理论知识，为深入学习计算机辅助药物设计做铺垫。《药物分子设计》这本书深入浅出地介绍了药物在体内的代谢、药物-受体作用的原理及相关知识、分子多样性相似性、分子识别原理和计算机辅助药物分子设计的策略方法等，能够帮助从事药物分子设计和新药研究的科技人员、教师和研究生等从不同的视角把握药物分子设计的策略原则和方法。《新药研发案例研究—明星药物如何从实验室走向市场》这本书选取了药物发展史上具有代表性的26个明星或重磅炸弹式药物作为典型案例，系统总结了这些药物成功上市的经验和教训，重点描述了这些药物研发过程中的亮点，关键节点和促成最后上市的各种学术、技术、管理和医药法规的诸多因素和推动力，介绍了研发人员的直觉和灵感在药物研究中的作用。这本书能够让研究人员全面了解新药研发的规律，帮助他们更好更快地开展新药研发，提高我国创新药物研究的效率，降低研发风险。这几本书具有显著的代表性，都是不可多得的好书，阅读它们使我受益匪浅。

二、计算机辅助药物设计教学的难点及解决方案

计算机辅助药物设计是以分子力学、量子力学和分子动力学等为理论依据，借助计算机模拟进行药物设计的一门交叉学科。该课程教学涉及内容多、范围广，这就要求学生具有良好的数学、计算化学、结构化学、生物化学、组合化学、药物化学、结构生物学和计算机科学等众多专业知识的积累。该课程有助于拓宽学生的知识面，培养学生综合多种学科知识，解决实际复杂的生物学问题的能力，但教学内容与难度都比较大，理论概念抽象，在较短时间内学生不能深刻把握这些概念，尤其对于基础医学院的学生，他们的计算化学、结构化学和计算机科学知识比较薄弱，加大了这门课教学的难度。再加上这门课暂定为选修课，学时有限，这几本书虽然内容丰富，在课堂上我们不可能对每一个知识点做详细讲解。

针对基础医学院学生的特点和他们将来要从事的职业，我更加注重实践教学而不是抽象概念的讲解和公式的推导。对于计算机辅助药物设计中涉及的一些算法学生只需了解，不做过多讲解。在课堂上，我重点讲解计算机辅助药物设计的方法、思路和一些典型案例，以及如何运用这些方法解决科研中碰到的实际问题。每节课以专题报告的形式讲解，比如什么是基于结构的药物设计，什么情况下要进行基于结构的药物设计，以及如何进行基于结构的药物设计等。为了激发学生的学习兴趣，调动学生的自主性，让学生积极参与到课堂的专题实验交流活动，提高课堂教学的效果，我会采用一些软件图形界面如PyMOL、SPDview等，直接生动地展示和分析一些生物大分子三维结构，将抽象的生物分子、药物分子，通过色彩鲜艳的三维立体形象界面予以展示，引起学生关注。另外，我还做一些动画展示药物如何与受体相互作用，如何引起受体结构改变等。

为了进一步加强学生的动手能力，在课堂上我安排的有实例操作和专业软件的学习，比如学习免费开源的图形显示软件PyMOL，计算机辅助药物设计商业套装软件Molecular Operating Environment（MOE）、免费开源的分子对接软件Autodock和Dock等。做计算机辅助药物设计需要对蛋白质结构进行分析，鉴于此，我在课堂上重点讲解了PyMOL软件，它是目前应用最广泛的生物大分子显示软件，可以准确地显示生物大分子的空间结构，PyMOL既可以鼠标操作也可以命令行操作，其中命令行操作功能更强大，可以完成许多鼠标操作难以完成的任务。在课堂上我首先教给他们如何用鼠标操作来旋转、移动、缩放和叠加结构，如何用鼠标操作来改变分子的显示形式和颜色，如何测量键长、键角和二面角，以及如何显示分子的带电性和表面性质等。等学生基本掌握了鼠标操作，我会教给他们如何运用命令行模式来快速选择想要突出的残基，以及如何叠加分子的结构域而不是整个结构等，这样一节课下来，学生基本都能掌握PyMOL的用法，可以熟练地运用这个工具做出漂亮的圖形。对于计算机辅助药物设计来说，我重点讲解了MOE，它是目前比较流行的药物分子设计软件，涵盖了药物设计研发的各个阶段，可以有效地加速药物研发流程。在课堂上，我以MOE为主要工具，围绕两个主题：基于结构的药物设计和基于配体的药物设计介绍药物研发的应用。讲授内容涵盖了蛋白预处理、蛋白-配体相互作用界面分析及展示、药效团建模、分子对接、骨架替换、构效关系分析、小分子构象搜索和比对、药效团构建与搜索、蛋白序列突变、蛋白属性计算、蛋白同源模建等。另外，我还讲解了分子对接软件Autodock和Dock，这些免费的软件有它们自身的优点，学生在以后的科研生涯中如果有需要就可以用。此外，我还介绍了一些免费又好用的网络服务器，比如可用来做同源模建的SWISSMODEL，用来做蛋白序列比对的BLAST等，还有国内一些课题组开发的免费服务器，比如上海华东理工大学李洪林教授课题组开发的Chemmapper，可以用来帮助寻找药物靶标，还可以根据分子相似性寻找结构相似的小分子药物。这些辅助工具在药物研发的各个阶段发挥了重要作用，学生了解这些软件和网络服务器对于他们将来要从事的科研工作是很有帮助的。

三、开展计算机辅助药物设计教学的必要性

生命科学发展的历史和规律表明，多学科的优势集成促进了最基本的微观过程和最复杂的宏观过程的统一认识。在这个信息大爆炸的时代，计算机辅助药物设计应运而生。它是一门高度交叉的新兴学科，是基于分子模拟（计算化学）的分子设计技术，它涉及生命科学、应用化学、理论化学和计算机科学等众多领域。目前，计算机辅助药物设计已经成为药物设计中的常规方法之一，它被广泛应用于药物研发前期的每一个工作流程中，比如靶标识别与确认、先导物的发现和优化以及临床前的测试，它指导有目的地开发新药、减少盲目性和偶然性、加快研究新药的速度、节省人力物力和财力。

计算机辅助药物设计数十年来取得了实质性进展，已在许多药物的研究中取得成功，比如治疗流感的神经氨酸酶抑制剂的设计（扎那米韦和奥司他韦），治疗艾滋病的HIV蛋白酶抑制剂的设计（沙奎那韦），治疗慢性粒细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂的设计（伊马替尼）等等。我国的创新药物研究发展迅速，医药工业正处于从仿制药为主向自主创新转变的关键时期，从专业发展的角度而言，计算机辅助药物设计具有非常广阔的应用前景和发展空间。国内外很多高校的医药类专业已经将计算机辅助药物设计列入了本科生和研究生培养计划，而我院才刚刚开始尝试。我院的人才培养应紧跟时代的步伐，培养能够满足医药生产企业、医院、学校以及其他用人单位需求的专业人才，为国家和社会做贡献。

参考文献：

[1]徐筱杰，侯廷军，乔学斌，章威.计算机辅助药物分子设计[M].北京：化学工业出版社，2004.

[2]郭宗儒.药物分子设计[M].北京：科学出版社，2005.

[3]白东鲁，沈竞康.新药研发案例研究——明星药物如何从实验室走向市场[M].北京：化学工业出版社，2014.