汪 萌，聂青和

第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心/传染病科，西安 710038

不同糖皮质激素治疗措施治疗重型肝炎肝衰竭生存率及有效率对比：网状荟萃分析

汪 萌，聂青和

第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心/传染病科，西安 710038

目的 采用网状荟萃分析和荟萃分析法评价不同糖皮质激素治疗措施治疗重型肝炎肝衰竭的长期生存率、短期生存率及有效率。方法 计算机检索2000年-2016年网络数据库中有关激素治疗重型肝炎肝衰竭的临床随机对照试验。采用RevMan 5.3软件和ADDIS 1.16.5对入选试验进行分析。结果 共纳入8个病例对照研究，共692例重型肝炎肝衰竭患者。Meta分析：地塞米松(10 mg)、氢化可的松联用胸腺肽在改善短期生存率方面效果优于综合支持疗法，差异有统计学意义(P<0.05)。甲强龙联用腺苷蛋氨酸在改善长期生存率方面效果优于单用腺苷蛋氨酸，差异有统计学意义(P<0.05)。在提高治疗有效率方面，地塞米松(5 mg)、地塞米松(10 mg)的效果均优于综合支持疗法，甲强龙联用腺苷蛋氨酸优于综合支持疗法，甲泼尼龙联用腺苷蛋氨酸优于单用腺苷蛋氨酸，差异有统计学意义(P<0.05)。网状Meta分析：小剂量地塞米松(5 mg)在改善短期生存率和提高治疗有效率上的效果优于综合支持疗法，差异有统计学意义(P<0.05)，其余治疗措施与综合支持疗法之间及各治疗措施之间差异均无统计学意义(P>0.05)。等级概率图联合SUCRA计算结果显示：改善短期生存率效果，地塞米松(5 mg)>氢化可的松联用胸腺肽>地塞米松(10 mg)>地塞米松联用肝素钠>氢化可的松>综合支持治疗；改善长期生存率效果，泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸>甲强龙联用腺苷蛋氨酸>综合支持疗法>单用腺苷蛋氨酸；提高有效率效果，地塞米松(5 mg)>泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸>甲强龙联用腺苷蛋氨酸>地塞米松(10 mg)>单用腺苷蛋氨酸>综合支持疗法。结论 在治疗重型肝炎肝衰竭患者中，小剂量地塞米松(5 mg)或许在提高短期生存率、治疗有效率方面有较为出色的效果，而泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸在提高患者长期生存率方面效果较为突出，值得临床专家在未来的临床和科研中多加关注。本文样本量较小，纳入文献质量不高，仍存在很大局限性，导致直接比较和网状分析结果有很大出入，尚待大样本、多中心的临床试验及基础医学实验进行研究分析来验证、补充。

糖皮质激素类；重型肝炎肝衰竭；网状Meta分析

重型肝炎肝衰竭病死率为70%～80%，且治疗花费大、耗时长、救治困难。目前，内科多采用综合支持治疗[1]。肾上腺皮质激素是治疗重型肝炎肝衰竭的方法之一，近几年，国内有关该疗法治疗重型肝炎肝衰竭的临床研究和循证医学研究明显增多[2]，反映了临床专家对于糖皮质激素疗法的认识及关注度提升，但该疗法仍存在争议[3]。据此，我们曾在2012年发表了一篇有关糖皮质激素治疗重型肝炎肝衰竭疗效和并发症的Meta分析[4]，但此文未能控制不同种类糖皮质激素制剂、不同剂量同种糖皮质激素制剂及糖皮质激素不同联用措施等变量，因此参考价值有限。因此，本文采用网状荟萃分析(network Meta-analysis，NMA)方法，对于近16年来国内外有关糖皮质激素治疗重型肝炎肝衰竭有关的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)按照不同药物治疗措施进行整合在控制不同糖皮质激素相关治疗措施的前提下，对于各种激素治疗措施提高患者短期生存率、长期生存率、有效率提供间接证据，并按照疗效将不同治疗措施进行可行性排序，从而更好地指导临床上在面对多种不同激素相关治疗措施时选择最佳方案，有效提高肝衰竭患者生存率和好转率。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索SCI(Web of science)、Embase、Cochrane Library、Medline和中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库、维普数据库等，中文检索词包括重型肝炎、肝衰竭、重型酒精性肝炎、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲强龙、可的松、氢化可的松；英文检索词包括liver failure、severe hepatitis、corticosteroid、placebo、Prednisolone、steroid、Methylprednisolone、Hydrocortisone、glucocorticoid、Dexamethasone。检索时限为2000年1月1日-2016年2月20日，所有数据库检索均采用主题词与自由词相结合的方式。检索文种不限。检索Google学术和相关题材Meta分析追溯纳入文献及参考文献，以获取检索未能发现的RCTs。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 研究对象：通过电子计算机检索到的2000年以来的所有有关糖皮质激素治疗重型肝炎、肝衰竭的RCTs和半随机对照试验，无论是否采用盲法。

1.2.2 诊断标准：重型肝炎患者年龄、性别、种族不限，诊断标准参照2000 年西安会议修订《病毒性肝炎防治方案》[5]中相应的划分标准。

1.2.3 干预措施：(1)两组对照研究中，至少有一组研究使用了糖皮质激素相关治疗措施(即治疗措施中包括至少一种糖皮质激素或激素联用其他药物)；(2)多组(组数≥3)研究中，至少有一组研究使用了糖皮质激素相关治疗措施；(3)所有治疗措施必须为药物治疗。

1.2.4 结局指标：激素治疗重型肝炎疗效分析的主要指标包括长期生存率、短期生存率、有效率。(1)有效：包括治愈和好转。治愈：消化道症状消失或明显改善，体征消失，血清TBil降至100 μmol/L以下，ALT、PT接近正常；好转：症状、体征已基本改善，血清TBil已稳定消退且下降超过治疗前的50%，PT缩短[5]。本文所提取的有效率数据(包括治愈和好转)均取自治疗疗程刚结束后，忽略远期有效率。(2)短期生存率为随访时间≤3个月的患者生存率。(3)长期生存率为随访时间>3个月的患者生存率。

1.2.5 排除标准：如图1检索流程中所示。

1.3 文献质量评价 文献评价由2名研究者独立完成，如遇分歧进行讨论协商或由第3名研究者判定。采用Cochrane handbook 5.1.0版本[6]推荐偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险，包括随机序列号产生、分配隐藏、盲法实施、不完整报道、选择性报道和其他偏倚。所有纳入文献偏倚风险如图2所示。

1.4 数据提取 使用统一的Excel表格提取所有的研究数据，由2名评价者交叉核对。

1.5 统计学方法 采用Revman 5.3软件进行Meta分析来提供直接对比。对于非连续性变量使用比值比(oddsratio，OR)及95%可信区间(confidence interval，CI)为疗效分析统计量。若各研究结果之间有足够的同质性，则采用固定效应模型进行合并分析；若纳入研究结果间存在异质性，则首先分析产生异质性的原因，进而确定是否采用随机效应模型进行合并分析。异质性的出现如果可能源于低质量研究，则进一步做敏感性分析。

其次，采用ADDIS 1.16.5进行网状Meta分析，通过构建贝叶斯框架和蒙特卡罗马尔科夫模型(Monte Carlo Markov Chain，MCMC)进行合并。对于二分类变量，使用OR及95%CI为疗效分析统计量。对于连续性变量，使用MD及其95%CI为统计量。使用稳定模型中的等级概率图(rank probability plot)对干预措施疗效排序。直接与间接比较的不一致性通过节点分裂值(node split)衡量[8]，当P<0.05时认为不一致性明显。

图2 纳入研究的偏倚风险表

2 结果

2.1 文献筛选结果 经筛查之后，共纳入15篇文献[9-23]，但进行数据统计时发现，英文的5篇文献[19-23]所采用的治疗措施不能与其他文献中的治疗措施形成网状关系，因此不予纳入；剩余的10篇中文文献[9-18]中，袁术生等[9]和彭伟明等[10]的文献分别采用“恩替卡韦联用地塞米松”、“拉米夫定联用地塞米松”这两种措施在治疗重型病毒性肝炎中直接和综合支持疗法进行对比，由于不能排除抗病毒药物对改善患者生存率和有效率的影响，因此不予纳入。本文最终纳入8篇文献[11-18]，共692个病例。

2.2 文献特征 纳入的8篇文献均来自中国，采用诊断标准均为2000年西安会议修订《病毒性肝炎防治方案》[5]中相应的划分标准，双臂试验7篇[11，13-18]，三臂试验1篇[12]。1篇文献[11]比较氢化可的松和综合支持疗法；2篇文献[12，14]比较地塞米松(10 mg)与综合支持疗法；1篇文献[12]比较地塞米松(5 mg)与综合支持疗法；1篇文献[13]比较氢化可的松联用胸腺肽与综合支持疗法；1篇文献[15]比较甲强龙联用腺苷蛋氨酸和单用腺苷蛋氨酸治疗；1篇文献[16]比较甲强龙联用腺苷蛋氨酸和综合支持疗法；1篇文献[17]比较泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸和单用腺苷蛋氨酸治疗；1篇文献[18]比较地塞米松联用肝素钠和综合支持疗法。治疗措施之间的网状关系图如图3所示。

2.3 偏倚分析 质量评价方面，8篇文献均提及随机，但均没有具体描述随机方法；所有文献均未提及盲法；3篇文献[11-12，14]有不完整结局报道(没有随访治疗失败自动出院的患者)。短期生存率纳入文献存在一定的发表偏倚，长期生存率、有效率的发表偏倚不明显(见图4～6)。

图3 不同治疗措施之间网状关系图

图4 纳入文献漏斗图(短期生存率)

2.4 直接比较的Meta分析

2.4.1 短期生存率: 我们将结果中的P值是否大于0.05作为是否有统计学的标准。在改善短期生存率方面，地塞米松(10 mg)效果优于综合支持疗法(OR=3.13，95%CI：1.18～8.34，P=0.02)；氢化可的松联用胸腺肽的效果优于综合支持疗法(OR=3.13，95%CI：1.18～8.29，P=0.02)。而氢化可的松、地塞米松(10 mg)联用肝素钠、地塞米松(5 mg)与综合支持疗法对比，地塞米松(5 mg)与地塞米松(10 mg)对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。各对比之间无统计学异质性(见图7)。

图5 纳入文献漏斗图(长期生存率)

图6 纳入文献漏斗图(有效率)

2.4.2 长期生存率：在改善长期生存率方面，甲强龙联用腺苷蛋氨酸的效果优于单用腺苷蛋氨酸(OR=2.29，95%CI：1.27～4.12，P=0.006)。而甲强龙联用腺苷蛋氨酸与综合支持疗法对比、泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸与单用腺苷蛋氨酸对比，差异无统计学意义(P>0.05)。各对比之间无统计学异质性(见图8)。

2.4.3 有效率：在提高有效率方面，地塞米松(5 mg)优于综合支持疗法(OR=6.55，95%CI：1.48～29.01，P=0.01)；地塞米松(10 mg)优于综合支持疗法(OR=3.25，95%CI：1.42～7.42，P=0.005)；甲泼尼龙联用腺苷蛋氨酸优于单用腺苷蛋氨酸(OR=1.76，95%CI：1.09～2.86，P=0.02)；甲强龙联用腺苷蛋氨酸优于综合支持疗法(OR=3.25，95%CI：1.12～9.45，P=0.03)。而地塞米松(5 mg)和地塞米松(10 mg)对比、泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸和单用腺苷蛋氨酸对比，差异无统计学意义(P>0.05)。各对比之间无统计学异质性(见图9)。

图7 直接比较的Meta分析结果(短期生存率)

图8 直接比较的Meta分析结果(长期生存率)

图9 直接比较的Meta分析结果(有效率)

2.5 网状Meta分析

2.5.1 短期生存率：在改善短期生存率方面，只有地塞米松(5 mg)和综合支持疗法对比，差异有统计学意义(OR=9.01，95%CI：1.16～121.6,P=0.03)。地塞米松(10 mg)、地塞米松(10 mg)联用肝素钠、氢化可的松、氢化可的松联用胸腺肽这4种治疗措施与综合支持疗法对比及治疗措施之间的互相对比，差异均无统计学意义(见图10)。根据等级概率图，结合每种治疗措施的排序概率数值，计算其累积排序概率图下面积(surface under the cumulative ranking，SUCRA)。SUCRA的值介于0与1之间(0≤SUCRA≤1)，当SUCRA为1时提示干预措施绝对有效，而为0时则提示干预措施绝对无效[24]，最终求得5种治疗措施的SUCRA排序：地塞米松(5 mg)>氢化可的松联用胸腺肽>地塞米松(10 mg)>地塞米松联用肝素钠>氢化可的松>综合支持治疗。此排序也为6种干预措施在改善患者短期生存率由优到劣排序(见图13)。

2.5.2 长期生存率：如图11所示，在改善长期生存率方面，4种治疗措施之间比较，差异均无统计学意义。根据等级概率图，结合每种治疗措施的排序概率数值，计算SUCRA值，得到4种治疗措施的SUCRA排序：泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸>甲强龙联用腺苷蛋氨酸>综合支持疗法>单用腺苷蛋氨酸(见图14)。

2.5.3 有效率：在提高治疗有效率方面，只有地塞米松(5 mg)和综合支持疗法对比，差异有统计学意义(OR=7.37，95%CI：1.38～40.12，P=0.01)。腺苷蛋氨酸、甲强龙联用腺苷蛋氨酸、泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸、地塞米松(10 mg)这4种治疗措施与综合支持疗法对比或互相对比，差异均无统计学意义(见图12)。根据等级概率图，结合每种治疗措施的排序概率数值，计算SUCRA值，得到6种治疗措施的SUCRA排序：地塞米松(5 mg)>泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸>甲强龙联用腺苷蛋氨酸>地塞米松(10 mg)>单用腺苷蛋氨酸>综合支持疗法(见图15)。

图10 网状Meta分析结果(短期生存率)

图11 网状Meta分析结果(长期生存率)

图12 网状Meta分析结果(有效率)

图13 短期生存率等级概率图

图14 长期生存率等级概率图

图15 有效率等级概率图

2.5.4 节点分裂值分析：在考虑短期生存率和有效率时，使用点分法测试纳入文献数据的稳定性。求得所有P均>0.05，反映直接比较与间接比较的结果无明显不一致性，可以使用ADDIS软件的稳定模型进行网状Meta分析。具体数值如表1～2所示。

3 讨论

网状Meta分析由传统Meta分析发展而来，是近几年最新兴起的一种可以同时将一系列多个不同处理因素进行相互分析比较的研究方法。网状Meta分析同时包含了直接证据分析(一种治疗措施直接和另一措施相对比)和间接证据分析(两种治疗措施均由共同的对比措施而建立间接比较，如安慰剂)，这种方法不仅能够提高Meta分析产生的直接对比结果的精度，也能够估计两种从未在其他研究中进行对比的治疗措施的疗效对比结果。例如，通过包含三种治疗措施(A、B和C)的贝叶斯网络，如果我们知道A和B、B和C之间的对比关系，我们就可以推导A和C之间的可能性关系[25-26]。

表1 不同治疗措施改善患者短期生存率点分法分析

表2 不同治疗措施改善患者有效率点分法分析

本文按循证医学相关的研究原则，对收集到的2000年-2016年国内外发表的糖皮质激素治疗重型肝炎、肝衰竭RCTs进行分析。研究基于8个RCTs共692例患者的直接Meta分析及网状Meta分析，直接比较显示在改善患者短期生存率方面，地塞米松(10 mg)、氢化可的松联用胸腺肽的效果优于综合支持疗法，差异均有统计学意义，而地塞米松(5 mg)、地塞米松(10 mg)联用肝素钠与综合支持疗法相比，差异无统计学意义；网状Meta分析显示，地塞米松(5 mg)在改善患者短期生存率方面差异有统计学意义，由于表1显示直接Meta分析和网状Meta分析之间差异无明显不一致，基于客观性、全面性，以网状Meta分析结果为准，即地塞米松(5 mg)改善短期生存率方面优于综合支持疗法，而地塞米松(10 mg)与综合支持疗法对比，差异无统计学意义。直接比较显示在改善长期生存率方面，甲强龙联用腺苷蛋氨酸的效果优于腺苷蛋氨酸，差异有统计学意义，但网状Meta分析显示此差异无统计学意义，由于此处未能使用点分法，故无法判断。直接比较显示在提高患者治疗有效率方面，地塞米松(5 mg)、地塞米松(10 mg)、甲强龙联用腺苷蛋氨酸优于综合支持疗法；泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸优于单用腺苷蛋氨酸；而地塞米松(5 mg)和地塞米松(10 mg)对比、甲强龙联用腺苷蛋氨酸和单用腺苷蛋氨酸对比，差异无统计学意义。而网状Meta分析结果除了支持地塞米松(5 mg)优于综合支持疗法外，以上其余比较，差异均无统计学意义，且根据表2点分法数据结果，最终应支持地塞米松(10 mg)与综合支持疗法在提高有效率上无差异。造成直接分析和网状分析结果的不同，可能是由于纳入研究样本量太少的原因。

根据排序概率图，结合SUCRA计算结果显示，在改善患者短期生存率效果来看，地塞米松(5 mg)>氢化可的松联用胸腺肽>地塞米松(10 mg)>地塞米松联用肝素钠>氢化可的松>综合支持治疗；在改善患者长期生存率效果来看，泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸>甲强龙联用腺苷蛋氨酸>综合支持疗法>腺苷蛋氨酸；在提高患者治疗有效率方面，地塞米松(5 mg)>泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸>甲强龙联用腺苷蛋氨酸>地塞米松(10 mg)>腺苷蛋氨酸>综合支持疗法。

综合以上结果可以看出，在提高短期生存率和治疗有效率方面，小剂量地塞米松(5 mg)的效果最好，提示小剂量地塞米松可能在临床上具有快速改善重型肝炎肝衰竭患者症状、避免病情快速恶化的潜力。而在改善患者长期生存率方面，泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸效果最好，因此，该疗法或许可以提高患者的存活时间。而腺苷蛋氨酸在提高患者长期生存率方面，效果反而小于综合支持疗法，而本文所有采用激素疗法的患者同时也接受对照组同等的支持疗法，因此，单纯使用腺苷蛋氨酸来提高患者长期生存率反而可能起到反面作用，临床应多注意这几点。

本研究首次使用了网状Meta分析的方法，针对不同剂量、种类和联用方法的糖皮质激素制剂，结合目前临床使用激素治疗重型肝炎肝衰竭的现状，通过控制治疗措施变量的方式，逐一对每一种治疗措施进行对比分析，并针对长期生存率、短期生存率、有效率这3个重要临床治疗指标，对每一项措施安排效果排序，对临床医师究竟在面对重型肝炎肝衰竭患者时该如何选择激素、选择什么样的激素疗法起到一定的指导作用。

本文不足之处：(1)收集文献不全面，虽然检索了国内外大型的数据库并手动检索文献搜索网站作为辅助，但是并没有检索相关专业杂志、临床试验注册平台、重要国际会议记录；(2)纳入文献数量及样本量较少，尤其是每两种治疗措施直接对比的样本含量明显偏少，导致最终直接比较和网状分析的结论差别很多；(3)纳入文献的质量较差，尤其在随机的选择与实施、分配隐藏和盲法实施方面偏倚较大，从一个侧面反映了我国临床试验尤其是RCT试验不注重科学的实施和真实的记录，科研素养有待提高；(4)某些文献随访工作落实程度低，不注重采集自动出院患者的治疗结果，导致有些文献数据缺失、遗漏等，这些因素均可影响临床Meta分析的准确性[27]。

综上所述，在治疗重型肝炎肝衰竭患者中，小剂量地塞米松(5 mg)或许在提高短期生存率、治疗有效率方面有较为出色的效果，值得临床专家关注。本文仍存在很大的局限性，所得结论并不完整，尚有待于进一步的大规模、多中心的临床试验及基础医学实验进行研究分析来验证并补充完善。

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(责任编辑：王全楚)

Survival rate and effective rate of different kinds of glucocorticoids-related interventions in the treatment of severe hepatitis-related liver failure: a network Meta-analysis

WANG Meng, NIE Qinghe

The Center for Infectious Diseases, Department of Infectious Diseases, Tangdu Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, China

Objective To perform a Meta-analysis and a network Meta-analysis of the survival rate and effective rate of glucocorticoids-related interventions in the treatment of severe hepatitis-related liver failure.Methods The databases of Medline, Embase, Cochrane Library, Web of Science, CBM, CNKI, VIP database, WanFang database were retrieved with computer from 2000 to 2016 for collecting randomized controlled trials (RCTs). Meta-analysis was carried out by RevMan 5.3 software and network Meta-analysis was carried out by ADDIS 1.16.5. The main outcome measures were short-term survival rate, long-term survival rate and effective rate.Results Eight RCTs composed of 692 severe hepatitis cases were included in the analysis. The direct Meta-analysis showed that Dexamethasone (10 mg), the combination of Hydrocortisone and Thymosin could improve short-term survival rate, which was better than the comprehensive support therapy (P<0.05). The effect of Methyl prednisolone combined with Adenosine methionine in improving long-term survival rate was better than that of Adenosine methionine alone(P<0.05). In improving treatment efficiency, both the Dexamethasone (5 mg) and Dexamethasone (10 mg) were better than comprehensive support therapy, Methylprednisolone combined with Adenosine methionine was superior to the comprehensive support therapy, Methylprednisolone combined with Adenosine methionine was better than Adenosine methionine alone (P<0.05). The network Meta-analysis showed that low-dose Dexamethasone (5 mg) had benefit in improving short-term survival rate and treatment effective rate, it was better than support therapy (P<0.05). The rest of the contrasts among the other treatment measures and the supporting therapy as well as the comparison among various treatment measures had no statistical difference (P>0.05). The rank probability plot and the SUCRA calculation results suggested that when concerning the effect of improving short-term survival rate, Dexamethasone (5 mg)>Hydrocortisone combined with Thymosin>Dexamethasone (10 mg)>Dexamethasone combined with Heparin sodium>Hydrocortisone alone>supporting treatment. While concerning the effect of improving long-term survival rate, Prednisolone combined with Adenosine methionine>Methylprednisolone combined with Adenosine methionine>supporting therapy>Adenosine methionine alone. While concerning the effect of improving the effective rate, Dexamethasone (5 mg)>Prednisolone combined with Adenosine methionine>Methylprednisolone combined with Adenosine methionine>Dexamethasone (10 mg)>Adenosine methionine alone>supporting therapy.Conclusion In the treatment of patients with liver failure or severe hepatitis, low-dose Dexamethasone (5 mg) may has a benefit of raising short-term survival rate, treatment effective rate relatively, and Prednisolone combined with Adenosine methionine has a benefit in improving the long-term survival rate, which is worthy of more attention from clinical experts in the future. In this study, sample size is small and quality of included RCTs is not high. It is the limitation that resulted in the discrepancies between direct comparisons and network Meta-analysis. More studies of high quality and with large cases and control populations are required to verify this conclusion.

Glucocorticoids; Severe hepatitis-related liver failure; Network Meta-analysis

汪萌，在读硕士研究生，研究方向：肝病免疫、肝衰竭。E-mail：wangmengfmmu119@163.com

聂青和，博士，教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师，研究方向：病毒性肝炎、肝衰竭。E-mail：nieqinghe@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.005

(约稿)

R575.3

A

1006-5709(2016)05-0499-09

2016-03-03