张辉艳，张绪清

第三军医大学西南医院全军感染病研究所，重庆 400038

糖皮质激素治疗慢加急性肝衰竭前期的疗效预测模型与路线图

张辉艳，张绪清

第三军医大学西南医院全军感染病研究所，重庆 400038

目的 建立糖皮质激素治疗慢加急性肝衰竭前期(acute-on-chronic pre-liver failure，pre-ACLF)的疗效预测模型与路线图。方法 根据5 d时血清总胆红素(TBil)的降幅，将56例乙型肝炎pre-ACLF患者对糖皮质激素治疗的应答分为快速应答(>50%)、部分应答(30%～50%)和无应答(<30%)；对快速与非快速应答组患者的基线特征进行多因素回归分析，找出影响糖皮质激素治疗快速应答的相关因素，并构建糖皮质激素疗效的预测模型与路线图。结果 黄疸持续时间(P=0.013，OR=1.258，95%CI：1.050～1.508)、凝血酶原活动度(PTA，P=0.029，OR=0.014，95%CI：0.000～0.650)及丙氨酸转氨酶(ALT)/TBil比值(P=0.013，OR=0.735，95%CI：0.577～0.963)是影响糖皮质激素治疗快速应答的独立因素；推算出的预测模型为：Py=ex/(1+ex)，X=0.687+0.125×黄疸时间-0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA；Py值<0.1、0.1～0.2、0.2～0.5和≥0.5患者的快速应答率分别为82.1%、55.6%、28.6%和0，彼此间差异有统计学意义(χ2=24.809，P=1.69×10-5)。快速应答组停用激素5 d后血清TBil反弹上升者为6.7%，显著低于部分应答组的36.4%(χ2=5.682，P=0.017)和无应答组的80.0%(χ2=25.092，P=5.47×10-7)，但部分应答组与无应答组之间差异无统计学意义(χ2=3.428，P=0.064)。结论 本研究首次建立的数学模型能有效预测糖皮质激素的疗效，并提出了糖皮质激素治疗的路线图。

慢加急性肝衰竭前期；糖皮质激素；乙型肝炎；预测模型；路线图

乙型肝炎病毒(HBV)相关慢加急性肝衰竭 (acute-on-chronic liver failure，ACLF)是我国肝衰竭的主要临床类型，其病情危重复杂,临床救治十分困难，晚期存活率不足5%、中期存活率约为20%、早期存活率约为40%。因此，对于疾病进展迅速的慢性乙型肝炎患者，应当在其发展为肝衰竭前(肝衰竭前期)和肝衰竭早期进行积极治疗。我们与日本学者曾报道糖皮质激素能有效阻止HBV相关慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)和慢性乙型肝炎严重急性加重患者进一步发展为肝衰竭，并显著改善患者的预后[1-2]。糖皮质激素也被国内外许多肝病医师用于治疗急性、亚急性和慢加急性肝衰竭，但疗效尚存争议，其原因可能主要与治疗人群的选择及开始用糖皮质激素治疗的时机存在差异有关[3-4]。因此，适应证、治疗时机与疗程的正确选择是提高糖皮质激素治疗效果、减少其副作用的关键。我们通过分析糖皮质激素治疗56例HBV相关pre-ACLF患者的疗效及影响疗效的相关因素，制定出糖皮质激素治疗的疗效预测模型与路线图，为合理应用糖皮质激素治疗重症肝病提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 56例研究对象均为2004年12月-2008年8月在第三军医大学西南医院住院的HBV相关pre-ACLF患者，男48例，女8例，年龄19～62岁，平均年龄(37.1±9.7)岁，所有病例均符合以下入选与排除标准。入选标准：(1)年龄18～65岁；(2) HBsAg持续阳性6个月以上，HBV DNA≥103copies/ml；(3)血清总胆红素(TBil)≥171 μmol/L；(4)凝血酶原活动度(PTA)>40%；(5)入选前2周内血清丙氨酸转氨酶(ALT)超过正常值上限(ULN)5倍以上且入选时血清ALT≥2×ULN，或入选时血清ALT≥5×ULN。排除标准：(1)合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者；(2) 有明确腹水者；(3)消化道出血者；(4)既往被诊断为肝硬化，或入选时B超与CT提示肝硬化者；(5)合并细菌或真菌感染者；(6)胃镜提示消化性溃疡者；(7)伴有糖尿病、高血压及其他心、肾疾病者。

1.2 治疗方法 56例患者在入选后用拉米夫定抗病毒、常规内科综合支持治疗及地塞米松(10 mg，静脉注射，每日上午1次)治疗5 d。常规内科综合支持的主要治疗方法为：(1)异甘草酸镁注射液200 mg，静脉滴注，1次/d，疗程4周；(2)注射用还原型谷胱甘肽 1 200 mg，静脉滴注，1次/d；(3)注射用腺苷蛋氨酸500 mg，静脉注射，2次/d；(4)20%人血白蛋白50 ml或新鲜血浆200 ml，静脉滴注，2次/周；(5)积极预防和治疗各种并发症。

1.3 糖皮质激素治疗效果的判断 治疗5 d时血清TBil水平较基线下降>50%者称为快速应答，下降30%～50%者称为部分应答，<30%者称为无应答。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件统计处理数据，分类变量的比较采用χ2检验，连续变量采用独立样本t检验；多因素Logistic回归分析(Backward：Wald法)用于评估糖皮质激素的效果，纳入变量包括性别、年龄、外周血白细胞与血小板计数、血清ALT、AST、TBil、白蛋白、肌酐、甲胎蛋白(AFP)、HBV DNA水平、ALT/AST比值、ALT/TBil比值、黄疸持续时间和PTA。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 短疗程糖皮质激素治疗对患者血清TBil的影响94.6%患者糖皮质激素治疗5 d时的血清TBil水平较治疗前下降，其中快速应答者30例(53.6%)、部分应答者11例(19.6%)、无应答者15例(26.8%)。

表1 糖皮质激素治疗不同应答者的血清TBil水平±s,μmol/L)

注：*无应答组0、5和10 d时共有15例患者，14 d时14例，21 d后仅有13例。

2.2 5 d糖皮质激素治疗结束时血清TBil降幅与远期疗效的关系 快速应答组停用激素5 d后血清TBil反弹上升者为6.7%，显著低于部分应答组的36.4%(χ2=5.682，P=0.017)和无应答组的80.0%(χ2=25.092，P=5.47×10-7)，但部分应答组与无应答组之间差异无统计学意义(χ2=3.428，P=0.064)。各应答组基线及治疗5 d、10 d、14 d、21 d和28 d时血清TBil水平见表1。快速应答组停用激素后血清TBil水平持续降低，并显著低于部分应答组和无应答组(P均<0.001)；停用激素后血清TBil水平，部分应答组与无应答组之间除治疗10 d时差异有统计学意义外(P=0.022)，在14 d、21 d与28 d时差异均无统计学意义(P>0.05)。

激素治疗结束时30例快速应答和11例部分应答患者无1例发展为慢加急性肝衰竭与死亡，而无应答组患者的慢加急性肝衰竭发生率与病死率分别为33.3%(5/15)和13.3%(2/15)。2.3 糖皮质激素疗效的影响因素分析与预测模型 糖皮质激素治疗5 d后，快速应答与非快速应答者治疗开始时的基本特征见表2。单因素回归分析显示两组患者糖皮质激素治疗开始时在黄疸持续时间(P=3.58×10-6)、血清ALT(P=2.15×10-4)、AST(P=0.016)、白蛋白(P=0.007)、凝血酶原活动度(P=0.024)及ALT/TBil比值(P=1.39×10-4)等方面差异有统计学意义。多因素回归分析显示黄疸持续时间(P=0.013，OR=1.258，95%CI：1.050～1.508)、PTA(P=0.029，OR=0.014，95%CI：0.000～0.650)及ALT/TBil比值(P=0.013，OR=0.735，95%CI：0.577～0.963)是影响糖皮质激素疗效的独立因素，而血清ALT(P=0.722，OR=0.999，95%CI：0.996～1.003)、AST(P=0.407，OR=1.001，95%CI：0.999～1.004)、白蛋白(P=0.967，OR=0.997，95%CI：0.845～1.176)不是影响糖皮质激素疗效的独立因素。并推算出数学预测模型为：Py=ex/(1+ex)，X=0.687+0.125×黄疸时间-0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA。根据上述模型计算每例用糖皮质激素治疗患者的Py值，Py值为<0.1、0.1～0.2、0.2～0.5和≥0.5的患者分别有28例、9例、7例和12例，其血清TBil较治疗前下降幅度>50%(快速应答)患者所占比例分别为82.1%(23/28)、55.6%(5/9)、28.6%(2/7)和0(0/12)，两两比较，差异有统计学意义(χ2=24.809，P=1.69×10-5)。

表2 糖皮质激素治疗快速应答与非快速应答患者的基线特征

注：黄疸时间：从出现黄疸到开始用糖皮质激素的时间；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：门冬氨酸转氨酶；TBil：总胆红素；LC/ml：Log copies/ml。

3 讨论

肝衰竭前期与慢性乙型肝炎严重急性加重者是肝衰竭发生的高危人群，一旦进展为肝衰竭，其病死率极高。针对乙型肝炎肝衰竭前期，目前多采用核苷类药物抗病毒、护肝及人工肝支持等内科综合支持治疗，但现有的治疗方法不能有效阻止疾病进展。糖皮质激素具有很强的抑制免疫功能和抗炎症作用，且有一定的肝细胞保护作用，因而在理论上能有效阻止肝衰竭的发生、发展[5-6]。然而，其临床实际应用效果存在很大争议，而且长期应用糖皮质激素也存在诱发消化道出血、继发细菌或真菌感染和激活乙型肝炎病毒复制等副作用。因此，糖皮质激素不适用于普通急、慢性乙型肝炎和肝衰竭中晚期患者的治疗。确定哪些患者是糖皮质激素治疗的最佳适应人群也就成为有效发挥其治疗作用与减少其副作用的关键[7]。血清TBil水平及变化趋势是反映炎症性肝病患者病情严重程度与预后的重要客观指标，其进行性升高或持续高水平提示预后差，反之进行性下降提示预后良好，因此将血清TBil水平及下降幅度作为评价糖皮质激素治疗效果的主要客观指标。本组资料显示：糖皮质激素治疗5 d时血清TBil降幅>50%者停用糖皮质激素5 d时血清TBil反弹上升的比例仅为6.7%，且在10 d后仅为轻中度升高，故被定义为快速应答者，也被认为是糖皮质激素治疗的最佳适应人群，且无需延长疗程；血清TBil降幅<30%者停用糖皮质激素5 d时血清TBil反弹上升的比例高达80.0%，并长时间呈高水平升高，ACLF发生率达33.3%，故被定义为无应答者，也被认为是糖皮质激素治疗的最佳不适应人群，延长疗程不但不能提高疗效，反而可能增加副作用的发生；血清TBil下降30%～50%者停用糖皮质激素5 d时血清TBil反弹上升的比例为36.4%，10 d后下降也缓慢，故被定义为部分应答者，提示有可能需要延长糖皮质激素治疗的疗程，并采用逐渐减量的治疗方法。

本研究对快速应答与非快速应答(部分应答与无应答)者的基线特征进行了多因素逻辑回归分析，结果显示黄疸持续时间、PTA和ALT/TBil比值是影响糖皮质激素疗效的独立因素，并推算出数学预测模型为：Py=ex/(1+ex)，X=0.687+0.125×黄疸时间 -0.508×ALT/TBil比值-4.241×PTA。本组56例病例中，Py值越低者、其快速应答率也越高，Py<0.1、0.1～0.2与≥0.2者的快速应答率分别为82.1%、55.6%和10.5%(2/19)，提示本数学模型能较好预测糖皮质激素的治疗疗效。

根据上述研究结果与结论，我们制定出下述糖皮质激素治疗肝衰竭前期的路线图：

图1 糖皮质激素治疗肝衰竭前期的路线图

本研究的不足是糖皮质激素治疗的患者数量较少，所提出的疗效预测模型与路线图还需在更大样本人群中进行验证。

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(责任编辑：王全楚)

Predictive model for the efficacy of glucocorticoids in treating acute-on-chronic pre-liver failure and roadmap

ZHANG Huiyan, ZHANG Xuqing

Institute of Infectious Diseases, Southwest Hospital, the Third Military Medical University, Chongqing 400038, China

Objective To establish a predictive model for the efficacy of glucocorticoids in treating acute-on-chronic pre-liver failure (pre-ACLF) and roadmap. Methods Fifty-six patients with hepatitis B pre-ACLF who had responses to glucocorticoids therapy were divided into three categories based on the decline extent of serum TBil at 5 days. The patients with the decline extent of serum TBil of 50% or more were defined as rapid responders, 30%～50% were as partial responders and less than 30% were as suboptimal responders. Multivariate analysis was carried on the baseline characteristics of rapid and non-rapid responders, in order to identify the main factors associated with rapid responses to glucocorticoids therapy. Then, a predictive model for the effect of glucocorticoids therapy and roadmap were established. Results The time of jaundice (P=0.013,OR=1.258, 95%CI: 1.050～1.508), prothrombin activity (PTA,P=0.029,OR=0.014, 95%CI: 0.000～0.650) and the ratio of ALT/TBil (P=0.013,OR=0.735, 95%CI: 0.577～0.963) were independent predictive factors for the effect of glucocorticoids therapy. The created predictive model for the effect of glucocorticoids therapy was as follows: Py=ex/(1+ ex), X=0.687+0.125×Time of jaundice -0.508×ALT/T-TBil ratio-4.241×PTA. There was significant difference with the percentage of rapid responders among the patients with Py value being<0.1 (82.1%), 0.1～0.2 (55.6%), 0.2～0.5 (28.6%) and ≥0.5 (0) (χ2=24.809,P=1.69×10-5). The percentages of patients with serum bilirubin rebound was significantly lower in rapid responders (6.7%, 2/30) than that (36.4%, 4/11) in partial responders (χ2=5.682,P=0.017), and that (80.0%, 12/15) in suboptimal responders (χ2=25.092,P=5.47×10-7), but there was no statistically significant difference between partial responders and suboptimal responders (χ2=3.428,P=0.064). Conclusion The logistic regression model being created firstly in this study has an excellent performance in predicting the effect of glucocorticoids therapy, and a roadmap is made for glucocorticoids in treating patients with pre-ACLF.

Acute-on-chronic pre-liver failure; Glucocorticoids; Hepatitis B; Predictive model; Roadmap

国家自然科学基金面上项目(81270525)

张辉艳，主治医师，硕士研究生，研究方向：病毒性肝炎与重型肝炎的临床诊治。E-mail：29268549@qq.com

张绪清，教授，主任医师，博士生导师，研究方向：肝衰竭治疗的基础与临床研究。E-mail：xuqing651005@tom.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.004

(约稿)

R575.3;R512.6+2

A

1006-5709(2016)05-0495-04

2016-03-03