金　强，　杨　宇，　黄　明，　周晓虎，　孙莹杰，　刁玉刚，　张铁铮

沈阳军区总医院 麻醉科,辽宁 沈阳　110016



·论著·

小剂量曲马多联合阿米替林、加巴喷丁与卡马西平对丘脑痛的疗效观察

金强，杨宇，黄明，周晓虎，孙莹杰，刁玉刚，张铁铮

沈阳军区总医院 麻醉科,辽宁 沈阳110016

摘要：目的比较小剂量曲马多联合阿米替林、加巴喷丁和单独应用卡马西平治疗丘脑痛的疗效和不良反应发生情况。方法选取沈阳军区总医院2010年2月至2013年9月诊断为丘脑痛患者50例，按随机数字表分法分为治疗组和对照组，每组各25例。治疗组患者联合口服曲马多(50 mg/次，2次/d)、阿米替林(25 mg/次，3次/d)和加巴喷丁(0.3 g/次，2次/d)；对照组口服卡马西平(0.3 g/次，3次/d)，连续4周。视觉模拟评分法(VAS)评估镇痛效果，并计算临床有效率，观察不良反应发生情况。结果治疗组治疗后VAS值明显低于对照组(P<0.05)、临床有效率明显高于对照组(P<0.05)，两组不良反应均轻微。结论小剂量曲马多联合阿米替林、加巴喷丁治疗丘脑痛，疗效较卡马西平更好，且不良反应轻微。

关键词：丘脑痛；曲马多；阿米替林；加巴喷丁；卡马西平

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.02.05

丘脑痛是丘脑损伤或功能异常导致的中枢神经系统源性疼痛，可由丘脑卒中、肿瘤、创伤或癫痫病灶所引发或诱发，其发生机制尚不完全清楚。丘脑损伤导致的局部炎症和解剖结构改变，可引起丘脑感觉和神经通路受抑，进而导致神经高敏感而促发中枢敏化，产生慢性丘脑痛[1]。既往，临床多采用抗癫痫药卡马西平治疗丘脑痛，但疗效有限并常伴不良反应[2]。为了更有效地治疗丘脑痛，沈阳军区总医院麻醉科对2010年2月至2013年9月收治的诊断为丘脑痛50例患者，采用小剂量曲马多联合阿米替林和加巴喷丁治疗方案，并与卡马西平进行比较，观察其对丘脑痛的临床疗效及相关不良反应。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料本组患者50例，病程6个月至3年。按随机数字表法均分为治疗组和对照组，每组各25例。两组患者在年龄、体质量、性别、脑血管病类型、疼痛视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)[3]等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。入选标准：经CT或MRI检查证实为脑血管疾患(出血或缺血性脑卒中)所致丘脑受损，并经神经电生理检查无糖尿病周围神经病变、神经根炎、腰椎病、颈椎病和肌病等神经肌肉病变。排除标准为伴随严重心、肝、肾脏疾患，相关药物过敏，脑部肿瘤，认知障碍无法进行疼痛评分者。终止研究标准：治疗过程中出现严重药物不良反应或患者主动要求退出治疗者。

表1　两组患者一般资料比较

1.2治疗方法治疗组：口服盐酸曲马多缓释片(德国格兰泰有限公司)50 mg/次，2次/d；阿米替林(常州四药制药有限公司)25 mg/次，3次/d；加巴喷丁(江苏恒瑞医药股份有限公司)0.3 g/次，2次/d。对照组：口服卡马西平(北京诺华制药有限公司)0.3 g/次，3次/d。均连续4周。每周行VAS评分，4周后计算临床有效率。治疗后观察药物不良反应。

1.3疗效判断根据用药前后VAS评分变化程度评估镇痛效果。VAS评分方法：用格尺在纸上划一条10 cm长的横线，自左向右依次标记阿拉伯数字。最左端标记为0，表示无痛；最右端标记为10，表示剧痛；中间部分从1到9疼痛程度逐渐增加。让患者根据自我感觉在横线上做标记，表示疼痛程度。用药后较用药前VAS下降幅度：超过80%为明显有效；30%～80%为有效；<30%为无效。治疗后VAS较治疗前上升者定义为恶化。计算临床总有效率。

临床总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2结果

2.1镇痛效果两组患者治疗后1～4周VAS评分均较本组治疗前明显降低(P<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　两组患者治疗前后VAS值比较±s，评分/分)

注：与本组治疗前比较，①P<0.05

2.2临床有效率及不良反应治疗4周后，治疗组患者明显有效率、有效率和总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组有2例出现轻微不良反应，主要表现在治疗初期出现口干、恶心、便秘等。对照组有4例出现震颤、嗜睡、视力模糊、排尿困难、恶心呕吐等不良反应。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。见表3。所有患者不良反应均未处理，随治疗时间延长自行减轻或消失。治疗期间无发生严重不良反应而中途退出者。

表3　两组患者临床疗效及不良反应发生率比较/例(百分率/%)

3讨论

丘脑痛临床多表现为对侧身体的弥散性、持续性剧痛。患者对刺激异常敏感，轻微抚触即可诱发。丘脑痛严重影响患者的生活质量，甚至引发抑郁。对于丘脑痛患者，除了积极治疗原发病以外，临床上主要采用对症镇痛治疗，包括药物、手术、放射、物理和针灸疗法。其中，药物治疗是最常见和最易为患者所接受的疗法，临床上主要选用卡马西平。卡马西平是抗惊厥药，而丘脑痛患者多有癫痫样脑电波形和痉挛性抽搐痛，抗惊厥治疗为其治疗机制。卡马西平虽口服用药方便，但长期应用常伴发不良反应和机体耐受性。因此，无法用于丘脑痛的长期治疗。

阿片类药是中重度外周痛的有效治疗药物，但其治疗丘脑痛效果不佳，且可引发严重不良反应。Attal等[4]研究显示，吗啡和安慰剂组治疗丘脑痛效果相似。本研究所采用的曲马多是一种高效的三阶梯镇痛药，是人工合成的非阿片类镇痛药，与阿片受体亲和力较弱，且可通过非阿片受体激动机制和去甲肾上腺素、血管紧张素系统途径(减少中枢对去甲肾上腺素的摄取)缓解丘脑痛。同时，由于曲马多具有镇静和抗焦虑作用，亦有利于缓解慢性丘脑痛引发的烦躁和抑郁。临床用于治疗外周痛的曲马多常用剂量(100 mg/次)虽安全有效，但长期应用仍可能引发呼吸抑制、恶心呕吐，甚至成瘾等不良反应。本研究采用联合用药的方式，将曲马多的口服剂量减半(50 mg/次)，不仅镇痛效果良好，且减少了不良反应的发生。

为提高小剂量曲马多的治疗效果，本研究联合应用阿米替林复合镇痛。阿米替林是三环类抗抑郁药，通过抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取、减少前列腺素合成、抑制胆碱能递质和阻断钠钾通道而改善痛觉耐受，既往主要用于治疗糖尿病等周围神经病变引发的疼痛[5]。本研究将其用于联合治疗丘脑痛，明显改善了治疗组患者的镇痛效果。考虑到大剂量应用阿米替林可能产生严重的心血管不良反应[6]，将其用量减少，治疗期间未出现严重不良反应。

加巴喷丁(1-氨甲基环己烷乙酸)是一种新型的抗惊厥药，在缓解中枢和外周损伤导致的自发性和阵发性疼痛方面也非常有效[7]，并被作为一线药物用于治疗外周神经源性疼痛(如疱疹后疼痛、坐骨神经痛和糖尿病神经痛)[8-9]。Chen等[10]报道，加巴喷丁对口服镇痛药无效的中枢卒中后疼痛综合征效果和耐受性均良好。由于加巴喷丁作用于脊髓和脊髓上区域，上调包括丘脑在内的多脑区域γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid ，GABA)，且可诱导GABA从胶质细胞内释放[11-12]。因此，理论上其可缓解丘脑痛，但目前相关研究甚少。本研究将其用于治疗患者，探讨其对丘脑痛患者VAS疼痛评分的影响，亦显示其良好的镇痛效果。由于加巴喷丁具有剂量依赖性不良反应，因此本研究应用小剂量(600 mg/d)，不仅临床效果与Serpell等[13]使用的大剂量(2 400 mg/d)相似，且不良反应少。

本研究应用3种不同药物联合治疗，既作用于疼痛的感觉中枢及神经传导，又作用于患者因疼痛产生的心理障碍，对减轻丘脑痛的症状明显优于卡马西平对照组，且联合用药还可减少每种药物的用量，明显降低了药物不良反应的发生。

综上所述，小剂量曲马多联合阿米替林、加巴喷丁治疗丘脑痛，较卡马西平疗效更好，且不良反应轻微，为临床治疗丘脑痛提供了一种新的选择。

参考文献

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Comparative observation of low dose tramadol combined amitriptyline and gabapentin with carbamazepine on thalamic pain

JIN Qiang,YANG Yu,HUANG Ming,ZHOU Xiao-hu,SUN Ying-jie,DIAO Yu-gang,ZHANG Tie-zheng

(Department of Anesthesia，General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110016,China)

Abstract：ObjectiveTo explore low dose of tramadol combined amitriptyline,gabapentin and separate application of carbamazepine in the treatment of thalamic pain curative effect and adverse reactions occured.MethodsTotally 50 patients with thalamic pain were randomly divided into treatment group(n=25)and control group(n=25).Patients in treatment group received tramadol(50 mg,twice per day),amitriptyline(25 mg,3 times per day)and gabapentin(0.3 g,twice per day)for four weeks.Patients in control group received carbamazepine(0.3 g,3 times per day)instead.Visual analogue scale(VAS)was used to evaluate analgesic effect.The clinical effective rate was calculated.The adverse reactions were observed.ResultsThe VAS score after treatment was significantly lower in treatment group than that in control group(P<0.05),the clinical effective rate was significantly higher in treatment group than that in control group(P<0.05).The adverse reactions were mild in both groups.ConclusionThe effect of low dose tramadol combined with amitriptyline and gabapentin on thalamic pain is better than carbamazepine with mild adverse reactions.

Key words:Thalamic pain;Tramadol;Amitriptyline;Gabapentin;Carbamazepine

收稿日期：2015-07-14

文章编号：2095-5561(2016)02-0083-04

中图分类号：R742；R971

文献标志码：A

通信作者：黄明，E-mail：jinqiang1972@126.com

基金项目：辽宁省自然科学基金(2013020194)；沈阳市科技计划项目(F14-158-9-11)

第一作者：金强(1972-)，男，辽宁辽阳人，副主任医师，博士