窦海玲　李世泽　吕海东　赵松耀

1)郑州大学附属郑州市中心医院神经内科五病区　郑州　450007　2)河南焦作市第一人民医院神经内科　焦作　454002



MELAS综合征的临床 病理及影像学研究

窦海玲1)李世泽1)吕海东2)赵松耀1)

1)郑州大学附属郑州市中心医院神经内科五病区郑州4500072)河南焦作市第一人民医院神经内科焦作454002

【摘要】目的探讨MELAS综合征的临床、病理及影像学情况，以提高MELAS综合征在临床中的诊断率。方法对临床上确诊的10例MELAS综合征患者的临床、病理、影像进行总结分析，分析其可能发病机制，提高临床认识及指导治疗。结果MELAS综合征是线粒体脑肌病的一个常见类型，临床范围广泛，首发症状多样化；病理上患者多半具有典型的破碎红边纤维，抗线粒体抗体免疫组化染色阳性；影像学上可见皮质下长T1长T2信号影。结论MELAS综合征累及全身多个系统。包括肌无力，卒中样发作，偏头痛、乳酸酸中毒等，每个症状可能的发病机制存在一定差别，治疗上可能不同。

【关键词】MELAS综合征；临床特点；抗线粒体抗体

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)是线粒体脑肌病中的常见类型，于1984年由Pavlakis等[1]第一次报道，并将其独立出来。因临床表现的异质性及广泛性，使其诊断仍比较困难，目前基因检测一直是该病诊断的主要手段，但是由于条件及经济的局限性，基因检测并不适用，从而延误治疗，加重患者痛苦。本文探讨该病的临床、病理、影像等方面，以期对该病有新的认识，从而提高诊断水平。

1资料与方法

收集2008—2012年我院和焦作市第一人民医院神经内科临床和病理确诊的10例MELAS患者，男7例，女3例；发病年龄18～47岁，其中1例为家族遗传。首发症状：肌无力3例，听力下降2例，卒中样发作1例，精神症状1例，认知功能下降1例，偏头痛2例。主要临床特点包括肌力减退3例，癫痫2例，偏瘫1例，智能及发育障碍2例，意识丧失2例。辅助检查：所有患者均进行肌酸激酶学、血乳酸、肌肉活检及影像学检查。肌活检标本冰冻切片行HE染色、Gomori染色及抗线粒体抗体免疫组化染色。

2结果

(1)血生化及电生理10例患者均进行血液肌酸激酶检查，其中7例肌酸激酶>1 000 U/L。(2)电生理检查：3例行脑电图检查，2例提示棘慢波发放，重度弥散异常。3例进行肌电图检查，提示肌源性损害。10例急性乳酸水平检查，7例均不同程度升高。(3)影像学检查：6例行MRI检查，结果显示不同脑叶及脑回表现出长T1、长T2异常信号。病变主要累及皮层及皮层下白质(图1)，其中5例影响枕叶及颞叶。(4)病理学检查：以上患者均进行病理学检查，有8例经HE染色可见肌纤维中散在可见破碎不整边纤维。Gomori染色可见典型的破碎红边纤维(图2)。抗线粒体抗体免疫组化染色可见破碎红边纤维内膜下抗线粒体抗体阳性(图3)。

3讨论

线粒体脑肌病中乳酸酸中毒及卒中样发作即MELAS综合征是最常见的线粒体疾病之一，通常有线粒体DNA基因突变引起，大约80%的患者由编码tRNA Leu/UUR MTTL1基因中的m.3243A>G突变引起。其余见于其他基因突变。MELAS综合征临床表现广泛，包括卒中样发作、运动不耐受、肌无力、癫痫、痴呆、偏头痛、身材矮小、耳聋、乳酸酸中毒、糖尿病。发病年龄一般在40岁以下，首发症状多表现为耳聋及偏头痛。有研究报道，约70%以上的MELAS综合征患者伴有偏头痛表现，以首发症状出现的患者占15%[2]。这可能与MELAS综合征患者线粒体氧化代谢障碍增加致神经元兴奋性增高有关。另一方面也有学者认为这与脑皮层血流障碍有关[3]。该组MELAS综合征患者的平均发病年龄为28岁，其中3例患者以肌无力及肌肉疲劳起病，与文献报道相符合[4]。

本组患者中有2例存在听力下降，这也是MELAS的常见症状，此外还有视力减退，这些可能与枕叶及颞叶的氧化磷酸化代谢障碍有关。本组70%患者伴有血和脑脊液乳酸水平不同程度升高，说明受累组织氧化磷酸化障碍致氧供不足，周围组织无氧酵解增加所致。目前有研究认为，NO缺乏与乳酸增高有一定关系。通过补充NO可能会改善乳酸水平[5]。

病理学检查是诊断MELAS的一个重要手段，有创但十分必要。典型的病理改变有破碎不整边纤维、血管琥珀酸反应增强(SSV)。本组病例中有8例在HE染色下可见散在肌纤维萎缩，并出现数量不等的破碎不整边纤维。这些异常纤维对该病的诊断有重要意义，尤其当患者具有典型症状时不论RRF多少都有诊断价值。RRF的出现分析与肌纤维线粒体产能障碍，致使细胞内能量缺陷线粒体代偿性增生的结果。这个分析可以从抗线粒体抗体免疫组化染色肌肉标本中得到证实。但抗线粒体抗体阳性对MELAS的诊断并不具有特异性。

影像学检查是诊断MELAS综合征的一项无创性检查，可从解剖学及代谢角度对该病的诊断提供帮助。本组6例进行了MRI+MRA分析，结果显示不同脑叶及脑回表现出长T1、长T2异常信号，病变主要累及皮层及皮层下白质，非常容易与脑梗死相混淆[6]。其中5例影响枕叶及颞叶，可能与皮质及白质的高耗氧有关。这些缺血性改变可能是由于远端异常血管网局部的深处出血或循环障碍有关[7 ]。发病急性期T1像可见沿着皮层脑回呈高密度影，多次发作后旧病灶可完全消失或仅仅遗留皮层层状坏死。本组中有1例可见基底节区钙化(图4)，与铁质的异常沉积有关[8]。此外，也有学者对该部位进行MRS检查，发现该处乳酸水平明显偏高，这与血、脑脊液乳酸水平增高一致。

MELAS的治疗目前并无统一意见，目前有学者MELAS综合征中的某些症状可能与NO缺陷有关，通过补充精氨酸可改善NO缺陷症状，如卒中样发作，且可减少发作的次数和频率[9-11]。

4参考文献

[1]Pavlakis SG，Phillips PC， DiMauro S，et al.Mitochondrial myopathy encephalopathy，lactic acidosis，and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome[J].Ann Neurol，1984，16(4):481-488.

[2]Sproule DM，Kaufmann P，Engelstad K，et al.Wolff-Parkinson-White syndrom in Patients With MELAS [J].Arch Neurol，2007，64(11):1 625-1 627.

[3]Sparaco M，Feleppa M，Lipton RB，et al.Mitochondrial dysfunction and migraine: evidence and hypotheses [J] .Cephalalgia，2006，26(4):361-372.

[4]Maassen JA，T Hart LM，Van Essen E，et al.Mitochondrial diabetes: molecular mechanisms and clinical presentation[J].Diabetes，2004，53:S103-S109.

[5]El-Hattab AW，Emrick LT，Williamson KC，et al.The effect of citrulline and arginine supplementation on lactic academia in MELAS syndrome[J].Meta Gene，2013，15:8-14.

[6]Saneto RP，Friedman SD，Shaw DW.Neuroimaging of mitochondrial disease[J].Mitochondrion，2008，8(5/6):396-413.

[7]Estanol B，Guillevin R，Chiras J.Brain magnetic resonance imaging findings in patients with mitochondrial cytopathies[J].Arch Neurol，2005，62(5):737-742.

[8]Gropman AL.Neuroimaging in mitochondrial disorders[J].Neurotherapeutics，2013，10(2):273-285.

[9]Koga，Y，Povalko N，Nishioka J，et al.Molecular pathology of MELAS and L-arginine effects[J].Biochim Biophys Acta，2012，1 820(5):608-614.

[10]Koga Y，Akita Y，Junko N，et al.Endothelial dysfunction in MELAS improved by l-arginine supplementation[J].Neurology，2006，66(11):1 766-1 769.

[11]Koga Y，Akita Y，Nishioka J，et al.MELAS and L-arginine therapy[J].Mitochondrion，2007，7(1/2):133-139.

(收稿2015-04-15修回2015-12-17)

【中图分类号】R742.8+9

【文献标识码】B

【文章编号】1673-5110(2016)04-0097-03