杨帅鼎　王子岩　万有栋　于　洋　邱　锴　保建基　刘献志(通讯作者)

郑州大学第一附属医院　郑州　450052



β受体阻滞剂对创伤性颅脑损伤患者院内病死率的影响

杨帅鼎王子岩万有栋于洋邱锴保建基刘献志(通讯作者)

郑州大学第一附属医院郑州450052

【摘要】目的探讨β受体阻滞剂对创伤性颅脑损伤患者院内病死率的影响。 方法检索PubMed、EMBASE、Cochrane central register of controlled trials及万方、中国知网数据库至2014-03，研究β受体阻滞剂对创伤性颅脑损伤病死率影响的英文和中文临床随机对照试验及队列研究。按照纳入与排除标准选择与纳入文献。采用STATA 12.0软件进行Meta分析。结果共纳入11篇队列研究，累计12 035例患者，未检索到相关随机对照研究。荟萃分析显示：与未服用相比，服用β受体阻滞剂可降低创伤性颅脑损伤患者59%的院内病死率(OR=0.41，95% CI 0.41～0.54)，但能增加平均住院时间(SMD 0.85，95% CI 0.50～1.20)及入住ICU时间(SMD 0.64，95% CI 0.24～1.04)d，且能增加感染风险(RR=1.69，95% CI 1.36～2.09)。结论β受体阻滞剂可显著降低创伤性颅脑损伤患者住院病死率，但提高了感染风险，临床医生需根据患者个体情况合理选择治疗策略。

【关键词】颅脑损伤；β受体阻滞剂；病死率；Meta分析

我国创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)占全身性损伤的20%～40%，具有极高的致死及致残率。资料显示，2000—2006年我国颅脑创伤患者的发生率约为240/10万人，病死率50%以上[1-2]。近年来一系列研究[3-6]表明，β受体阻滞剂可通过改善机体全身性高肾上腺素状态，从而降低脑耗氧量，改善脑循环。但目前已有的相关研究样本量均较小，无法得出稳定结论。因此，本文采取荟萃分析的方法系统评价创伤性颅脑损伤后患者应用β受体阻滞剂对病死率的影响。

1资料与方法

1.1检索策略以traumatic brain injury、head injury、Craniocerebral Trauma、Beta blocker、Beta-Adrenergic、Catecholamine、颅脑损伤、β受体阻滞剂、普萘洛尔等为关键词，检索PubMed、EMBase、Cochrane central register of controlled trials、万方等数据库至2014-03。研究类型为随机对照试验或队列研究。

1.2纳入及排除标准本研究对象为创伤性颅脑损伤病人，但颅脑损伤伴其他部位损伤的研究被排除；干预措施为服用β受体阻滞剂对照未服用组；结局指标需包含住院病死率。比较不同类型β受体阻滞剂治疗的研究被排除。

1.3资料提取与质量评价资料提取与质量评价由2位研究者独立进行，若遇分歧，则返回原文献查找证据或发邮件咨询原作者或咨询第三方的意见达成一致。提取的资料包括研究特征(国家、类型、研究人群、患者数量等)，研究对象资料(年龄、主要结果、β受体阻滞剂种类及用法)和干预措施(使用β受体阻滞剂)。入选文献采用渥太华(NOS)量表评分进行质量评价，从选择、可比性、暴露、结局对研究进行质量评估。

1.4统计学方法采用STATA 12.0软件进行Meta分析。通过卡方检验评价研究间的一致性，显著性水平设定为α=0.1。采用I2对异质性进行定量分析，当I2>50% 时，纳入的研究间存在较大的异质性。二分类变量使用优势比(SMD)及95%CI为统计指标。P<0.05为差异有统计学意义。连续型变量使用SD 为统计指标，检验结果在森林图中列出，并采用漏斗图检验发表偏倚。

2结果

2.1文献纳入情况通过初步检索共检出相关文献186篇，经阅读后排除不符合纳入标准的文献，最终纳入11篇[7-17]研究，均为队列研究，累计12 035名患者，其中服用β受体阻滞剂患者3 198名，未服用患者8 837名(见图1)。纳入的11篇观察性研究均为回顾性，报道了入院病死率，5篇报道了平均住院时间，4篇报道了平均ICU(重症监护室)住院时间，2篇报道了心血管系统风险、呼吸衰竭及感染风险。入选研究的一般资料及临床特征见表1。

图1　文献检索流程图

研究(作者、年份)研究时间质量评价(NOS评分)中心数病人数总人数β阻滞剂组对照组β阻滞剂用法主要指标Arbabietal.2007年200101—2004017/9160594511住院期间应用β受体阻滞剂>24h在院病死率Bukuretal.2012年199807—2009127/9124468861580ICU期间应用β受体阻滞剂在院病死率Cottonetal.2007年200401—2005036/91420173247住院期间应用美托洛尔、普萘洛尔、拉贝洛尔、阿替洛尔或索他洛尔≥48h,连续2d在院病死率Hadjizachariaetal.2011年199807—2005125/91695320375ICU期间应用β受体阻滞剂在院病死率Inabaetal.2008年199807—2005127/911566230953ICU期间应用β受体阻滞剂在院病死率Riordanetal.2007年200012—2005115/91446138308应用艾司洛尔、普内洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔或阿替洛尔,无规律剂量,持续时间及方法在院病死率Salimetal.2008年199807—2005125/9242091329住院期间应用β受体阻滞剂在院病死率Schroeppeletal.2010年200306—2007126/9126015062095住院期间阿替洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、纳多洛尔或普萘洛尔、接受1次以上给药在院病死率Mohsenietal.2014年200701—2011126/91662159503住院期间服用β受体阻滞剂在院病死率Schroeppeletal.2014年20080101—201112316/9117554271328住院期间阿替洛尔、卡维洛尔、索他洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔1次以上给药在院病死率Glassetal.2012年200401—2005035/91419174245住院期间服用贝阿受体阻滞剂在院病死率

注：AIS：The Abbreviated Injury Scale，简明损伤定级标准；ISS：Injury Severity Score，损伤严重度评分法

2.2入选研究质量评价质量评价根据渥太华评分，从选择、可比性、暴露、结局对研究进行质量评估。所有研究评分均>5/9，表明研究质量较高。

2.3Meta分析结果

2.3.1对院内病死率的影响：共11项试验，共12 035例患者纳入研究[7-17]。β受体阻滞剂对创伤性颅脑损伤患者住院病死率影响的荟萃分析显示：与未接受β受体阻滞剂治疗组相比，β受体阻滞剂可降低创伤性颅脑损伤患者59%的住院病死率(OR=0.41，95%CI，0.41～0.54)。见图2。对于异质性，研究指标住院病死率其异质性较高，为I2=0.608。漏斗图显示散点均匀分布于中线两侧，提示入选文献发表偏倚不大(图3)。

图2　对队列研究员院内病死率指标荟萃分析森林图

图3　队列研究病死率指标的漏斗图

2.3.2对住院时间及ICU时间的影响：共4项研究，累计纳入5 623例患者[7，13，16-17]。 对平均住院时间与平均ICU时间影响的荟萃分析显示：与未服用β受体阻滞剂相比，用药组平均住院时间与平均ICU时间均有所延长(SMD 0.85，95%CI，0.50～1.20；SMD 0.64，95%CI，0.24～1.04)。

2.3.3对其他指标的影响：共2项研究，累计纳入1 082例患者[9，13]。荟萃分析显示：用药组患者在相关感染风险上高于未服用β受体阻滞剂组(RR=1.69，95%CI，1.36～2.09)；对于心血管系统患病风险、呼吸衰竭，2组差异无统计学意义。

3讨论

本研究共纳入11篇队列研究，累计12 035名患者。经对创伤性颅脑损伤的患者住院病死率进行荟萃分析结果表明，住院期间服用β受体阻滞剂的创伤性颅脑损伤患者，其住院病死率明显低于未服用β受体阻滞剂，对于平均住院时间与平均重症监护室时间，用药组要高于未服用β受体阻滞剂。表明在这两方面β受体阻滞剂并无贡献。用药组患者相关感染风险高于未服用β受体阻滞剂组；对于指标心血管系统患病风险、呼吸衰竭，用药组也高于未用药组，但差异无统计学意义。

本研究显示，β受体阻滞剂可降低创伤性颅脑损伤患者住院病死率。但对于高效性及安全性，本研究的次要指标表明，β受体阻滞剂组在相关感染风险上高于未服用β受体阻滞剂，在心血管系统相关风险及呼吸衰竭上也高于未服用组，但差异无统计学意义。可能原因是高肾上腺素状态引起肺毛细血管内皮及基膜的损害，导致急性肺水肿及肺功能的损害，而β受体阻滞剂引起的肺毛细血管的收缩和毛细血管压力的增高，加重了肺毛细血管内皮和肺泡的损伤，从而导致急性肺损伤、神经源及血管源性肺水肿[18-20]。同时β受体阻滞剂引起支气管收缩也增加了气道的阻力，降低了肺功能，增加了肺部感染的风险。同时，用药组患者在年龄、受伤程度等指标均低于未服用β受体阻滞剂，且Cotton等[9]对呼吸衰竭的纳入标准较宽(P/F<300)，这些都增加了用药组呼吸系统衰竭患者的比例。以上说明对于呼吸衰竭、严重感染及心衰的病人，在选择β受体阻滞剂时需谨慎。但就颅脑损伤患者用药剂量、用法、时机及适应证上，目前尚无明确的指导性意见。因此，本荟萃分析认为β受体阻滞剂可显著降低颅脑损伤患者病死率，但用药标准及指征需根据患者病情采取个性化标准。

本文结果显示，住院及重症监护室时间的延长，考虑用药组患者在年龄、损伤程度、受伤次数、GCS评分及是否术后等各项指标均重于未服用β受体阻滞剂，结果可以接受。对用药组与未服用β受体阻滞剂病死率异质性较高问题，可能原因是：(1)纳入的OR部分为矫正过的，部分为未矫正的；(2)在β受体阻滞剂的用法、用量及种类等方面无统一标准；(3)伤前与伤后、院前与院后患者服用β受体阻滞剂对病死率的影响未明确。

本研究也存在一些不足：(1)缺乏相关随机对照试验评价β受体阻滞剂的安全性、有效性、长期病死率及对创伤性颅脑损伤患者生活质量预后的影响。部分文献数据并非直接提供，在联系原作者未果后，采用从图表中计算或从其他纳入该研究的荟萃分析中提取，可能会有误差。

总之，β受体阻滞剂能降低创伤性颅脑损伤患者的住院病死率，但不能减少重监护室及住院时间，且β受体阻滞剂可提高心血管系统患病风险、呼吸衰竭及感染风险。

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(收稿2015-06-18修回2015-12-25)

【中图分类号】R651.1+5

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)04-0079-04