胡方方 郝林 曹义娟 顾娟 刘小燕 杨亚茹 韩从辉

徐州市中心医院生殖医学中心，东南大学（徐州）生殖医学研究所（江苏徐州 221009）

XYY综合征一例报告并文献复习*

胡方方 郝林 曹义娟 顾娟 刘小燕 杨亚茹 韩从辉**

徐州市中心医院生殖医学中心，东南大学（徐州）生殖医学研究所（江苏徐州 221009）

XYY综合征（XYY syndrome）又名超雄综合征，系染色体数为47条，性染色体为XYY、常染色体正常的疾病。XYY综合征于1961年由Sandberg等首先报道。本文回顾分析一例XYY综合征患者的临床资料，并结合国内外文献对其临床特征、子代遗传、合并不育的治疗等进行分析与讨论，为该综合征的诊断和治疗提供一定的依据。

资料与方法

一、临床资料

患者，王某某，男，28岁，以“结婚5年，未避孕未孕”为主诉就诊。患者结婚6年，夫妻同居，性生活正常，非近亲结婚，表型均正常。该患者系第1胎第1产，无长时间与放射物质、化学物质、有毒有害物质接触史，父母非近亲结婚。患者查体：身高183cm，体质量76kg，发育良好，反应一般，性格内向，智力正常，无暴力行为，心肺正常，耳位及大小均正常，无漏斗胸，无翼状肩，体态瘦长。男科检查：阴毛呈男性型分布，双侧精索静脉未触及曲张。患者妻子曾生化妊娠一次，后一直未避孕未孕，后行两次夫精宫腔内人工授精，未孕。

二、辅助检查

按照世界卫生组织（WHO）第五版精液常规检查提示：2011年10月份检测精液体积为3.9mL，pH6.5，精子浓度51.3×106/mL（参考值为大于15×106/mL），前向运动精子（PR）百分率为6.6%（参考值为大于32%），非前向运动精子（NP）百分率为43.8%，不运动精子（IM）百分率为49.5%，总活力（PR+ NP）百分率为50.4%（参考值为大于40%），精子总数为200.1×106（参考值为39×106/每次射精）。2013年11月份检测精液结果提示：精液体积为2.0mL，pH7.0，精子浓度165.9×106/mL（参考值为大于15×106/mL），前向运动精子（PR）百分率为5.0%（参考值为大于32%），非前向运动精子（NP）百分率为3%，不运动精子（IM）百分率为95%，总活力（PR+NP）百分率为8%（参考值为大于40%）。免疫血清学检查提示抗精子抗体测定为阴性。生殖性激素测定结果为：促黄体生成素3.56 mIU/ mL（参考值为1.5～9.3 mIU/mL），促卵泡生成素3.66 mIU/mL（参考值为1.4～18.1 mIU/mL），雌二醇20.00 pg/mL（参考值为0～54 pg/mL），垂体泌乳素8.9 ng/ mL（参考值2.1～17.7ng/mL），睾酮378.85 ng/mL（参考值241～827 ng/mL）。

二、临床检测

1．细胞遗传学检测：取夫妻双方外周血淋巴细胞培养，常规G显带制备染色体，油镜下计数分析100个核型，美国自然基因有限公司（Nature Gene Corporation）的VIDEO TEST karyo3.0染色体核型分析软件分析100个核型。根据国际人类染色体命名系统（ISCN）2013分析标准确定染色体核型。

2．Y染色体AZF基因微缺失检测：（1）DNA提取 根据知情同意原则，抽取患者静脉血2ml，EDTA抗凝，采用全血DNA提取试剂盒进行DNA抽提（美国QIAGEN公司提供），直接用于PCR扩增；（2）PCR扩增 根据欧洲生殖协会推荐标准进行设计，运用多重 PCR技术快速检测Y染色体AZF基因家族AZFa、AZFb、AZFb/c、AZFc 4个区域中的15个序列标签位点（sequence tagged sites， STS）微缺失（包括由欧洲男科学会EAA推荐的6个STS位点）。每个样品需做4个多重PCR反应，第一组包括sY254、sY143、sY242、sY255 4个位点，第二组包括sY84、sY239、sY152 3个位点，第三组包括sY86、sY127、sY145、sY124 4个位点，第四组包括sY134、sY82、sY128、sY133 4个位点。另外，每组设置一对扩增SRY基因（位于Y染色体短臂上的性别决定基因）的引物，作为内对照；（3）凝胶电泳分析 按照《分子克隆实验指南》（第三版）［1］制备 2.0%琼脂糖凝胶。取10μL PCR 产物直接加入上样孔进行电泳。取出凝胶在凝胶成像分析系统下拍摄结果。

结 果

一、G显带核型分析为47, XYY

见图1。

图1 患者外周血染色体核型分析图

二、Y染色体AZF基因微缺失检测提示患者的AZF基因未见缺失

见图2。

图2 AZF缺失检测结果

根据临床检测诊断患者精子活力较低，且夫精人工授精3次未孕，建议对女方患者促排卵后行卵胞浆内单精子注射术（intracytoplasmic sperm injection, ICSI）。经临床遗传咨询提示，染色体核型为47, XYY的后代有性染色体非整倍体发生的风险，但概率较低，建议行ICSI后再行产前诊断。临床医生同患者谈话提出，如果患者临床妊娠，那么建议其行羊水穿刺进行染色体核型分析以确诊其染色体核型，如果染色体核型遗传了父亲的XYY，应进行遗传咨询，在患者知情同意的情况下确定是行人工流产还是继续受孕。

根据临床遗传咨询建议，患者于2013年在我院生殖医学中心行ICSI。患者行短效长方案，促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）促排卵9d，女方行多普勒超声引导下取卵术，获卵14枚，经透明质酸酶液处理后拆除卵母细胞周围的颗粒细胞，发现第一极体排出的成熟卵子（MⅡ）有8枚，行ICSI后，有6枚卵子正常受精，取卵后第三天倒置NIKON2000显微镜下观察，根据1999年Gardner提出的人类胚胎分级系统评价，见5枚胚胎为一级、二级和三级胚胎，1枚胚胎退化。新鲜周期移植2枚胚胎，玻璃化冷冻3枚胚胎。新鲜移植胚胎未见胚胎着床，玻璃化冷冻胚胎解冻第一周期行胚胎移植术后未见胚胎着床，第二周期行胚胎解冻移植后12d，血人绒毛促性腺激素结果为5.11 mIU/mL（参考值为＜3 mIU/mL），为生化妊娠。

而后因经济问题未再行人类辅助生殖技术，至今未孕。

讨 论

XYY综合征在临床上比较少见，大约每1000个新生男性中有1人为47, XYY［2］。XYY综合征的临床表现有很大的不同，但归纳起来主要有身材高大、智力正常或有轻度低下、性格孤僻暴躁，偶尔可见隐睾、睾丸发育不全、精子形成障碍、尿道下裂等。结合该例患者，其身材高大、性格内向以及精液分析异常与文献报道相符。

XYY综合征是一种性染色体非整倍体现象。性染色体非整倍体主要是父源性的，对活产新生儿及流产胎儿的研究表明，50%的47, XXY、80%的45, X及100%的47, XYY均源自父方［3］。XYY非整倍体的产生大部分为新发生的突变，即其父亲染色体正常，但精原细胞在进行第二次减数分裂时受到某种因素影响而造成Y染色体不分离从而形成YY精子，YY精子与正常含X染色体的卵子结合后形成染色体核型为XYY的患者，亦有很少一部分患者是由其父亲染色体核型47, XYY遗传而来［4］。

XYY核型理论上可形成4种类型精子：X、Y、XY、YY精子，与正常卵子结合后可生育出46, XX、46, XY、47, XXY、47, XYY的后代，后代染色体异常发生率为50%，但临床上47, XYY后代染色体异常发生很少报道，通常为1%或更低。可能的解释是23, X或23, Y相比，24, XY超单倍体（hyperhaploid）少见［5］。

XYY患者的非整倍体后代远少于预期值的原理与在47, XXY或47, XXX中观察到的一致，文献中报道［6］XYY患者精子中的性染色体非整倍体率正常或轻度增高。在已报道的XYY患者中［2,7］，其中4例XY精子比例增高（0.3～9.37）%，6例YY精子比例增高（0.08～4. 65）%。Milazzo等［8］通过荧光原位杂交技术（f l uorescence in situ hybridization, FISH）和原位末端标记法（Terminal deoxynu-cleotidyl transferase dUTP nick end labeling, TUNEL）研究证实XYY患者20 000精子染色体核型发现仅0.7%的精子染色体异常，XYY男性额外Y染色体在生殖细胞减数分裂时期通过凋亡而被清除，进而可发育成正常的23, X和23, Y精子。

47, XYY男性通常睾丸大小正常并有正常的外生殖器，本例患者睾丸大小正常并有正常的外生殖器。大约半数病例有明显的精子生成抑制；生精小管在组织学上可能仅由睾丸支持细胞构成，平均血浆睾酮水平正常［9］。本例患者的睾酮水平正常。有学者通过对睾丸组织的超微结构研究检测发现，生精小管管腔内精子数量少，生精细胞排列紊乱，生精过程明显阻滞［10］。本例患者的精液分析提示患者为重度弱精子症，XYY患者精子生成障碍可能是额外的Y染色体干扰了精子的生成，从而造成精子数量低。

47, XYY患者大部分可自然怀孕或体外授精助孕而生育后代。然而，有研究表明47, XYY患者性染色体和常染色体异常率（38%）与正常对照组（1%）比较明显增多，而胚胎非整倍体率达32%，最终导致女性早期复发性流产率明显增加［11］。Martin等对47, XYY患者进行精子FISH研究，发现XY非整倍体精子较正常对照组明显增多，而YY精子增多不明显，增多的XY精子与正常女性含X染色体的卵子结合产生XXY核型后代，但此核型仅55.3%可以出生，其余可能表现为流产、死胎等。YY精子与含X染色体的卵子结合产生XYY核型，但XYY核型后代几乎100%可以出生［12-14］。

XYY患者不增加其子代性染色体异常的风险，而常染色体发生次级不分离的风险却远高于对照。了解精子染色体情况对正确评估生育子代的遗传风险有重要意义，而外周血染色体核型分析并不能代表精子染色体情况，因此，通过应用FISH技术分析该类患者的精子染色体，可为评估其子代染色体异常风险提供客观的实验数据［15］。

本例患者进行了人类辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）的胞浆内单精子注射，且形成了5枚胚胎可用，进行了两次移植，一次未妊娠，一次生化妊娠。针对47, XYY综合征患者生育子代，应积极治疗，若药物治疗不能使其怀孕，要借助辅助生殖技术使其怀孕，治疗的同时要让患者及时冷冻精子，以免治疗后检测不到精子引起不必要的医疗纠纷，必要时行胚胎植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis, PGD）和产前诊断，提高妊娠率，降低异常风险。47, XYY综合征表型一般正常，也能够生育后代，且幼儿期没有典型的症状，部分因童年或成年语言发育迟缓或学习困难等问题就诊，临床上常造成漏诊，因此孕期的早期筛查结合幼儿早期的遗传检查对此类患者具有重要意义［17］。

XYY染色体核型；核型分析

1 萨姆布鲁克, D.w.拉塞尔著，黄培堂等译. 分子克隆实验指南（第3版）. 北京: 科学出版社, 2002

2 Martin RH. Cytogenetic determinants of male fertility.Hum Reprod Update2008；14（4）: 379-390

3 Kim IW, Khadilkar AC, Ko EY,et al.47, XYY syndrome and male infertility.Rev Urol2013；15（4）: 188-196

4 齐治平, 董媛, 杜日成, 等. 荧光原位杂交检测 47, XYY, inv（9）（p11q12）一例. 中华医学遗产学杂志 2013；30（4）: 502-503

5 高庆华, 韩春梅, 孙献莹. 哺乳动物X、Y精子分离研究进展. 中国男科学杂志 2008；9（10）: 252.

6 Kirkpatrick G, Ferguson KA, Gao H,et al. A comparison of sperm aneuploidy rates between infertile men with normal and abnormal karyotypes.Hum Reprod2008；23（7）: 1679-1683

7 Tempest HG. Meiotic recombination errors, the origin of sperm aneuploidy and clinical recommendations.Syst

Biol Reprod Med2011；57（1-2）: 93-101

8 Milazzo JP, Rives N, Mousset-Siméon N,et al. Chromosome constitution and apoptosis of immature germ cells present in sperm of two 47, XYY infertile male.Hum Reprod2006, 21（7）: 1749-1758

9 Shakkebaek NE, Zeuthen E, Nielsen J,et al. Abnormal spermatogenesis in XYY males:A repoert on 4 cases ascertained through a population study.Fertil Steril1973；24（5）: 390-395

10 刘永章, 周波, 黄学锋. 47, XYY综合征患者精子间质核的FISH检测及睾丸组织超微结构的研究. 遗传学进步与人口健康高峰论坛文集 2008；1（3）: 47-48

11 贺林. 临床遗传学.贺林，马端，段涛主编. 染色体疾病. 上海: 上海科学技术出版社, 2013: 83-87

12 Martin RH, Rademaker AW. Aneuploidy analysis in spermatozoa from a 47, XYY male.Hum Repord1999；14（Abstract Book1）: 134

13 Wong EC, Ferguson KA, Chow V,et al. Sperm aneuploidy and meiotic sex chromosome conf i gurations in an infertile XYY male.Hum Reprod2008；23（2）: 374-378

14 沈学萍, 张甦, 沈国松. 47, XYY综合征患者精子染色体的FISH研究. 浙江医学 2012；34（4）: 253-255

15 张建林, 李海波, 姜胜华, 等. 一个超雄综合征伴Yqh+家系的遗传学分析.中华医学遗传学杂志 2014；31（2）: 210-213

（2016-05-05收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.06.011

R596.12

资助： 江苏省妇幼健康科研项目（F201561）；2.江苏省重点研发项目（BE2016641）；3.徐州市卫生创新（科技攻关）团队和江苏省重点研发项目资助（XWCX201603）

**通讯作者，E-mail:hanchdoctor@qq.com