柏兆方，董 方，柴 煊，崔鹤荣，王洪波，肖小河

1. 解放军302医院中西医结合诊疗与研究中心，北京 100039； 2.泰山医学院公共卫生学院； 3.解放军302医院肝胆外科二中心

肝癌血清学早期筛查与诊断标志物研究进展

柏兆方1，董 方2，柴 煊1，崔鹤荣1，王洪波3，肖小河1

1. 解放军302医院中西医结合诊疗与研究中心，北京 100039； 2.泰山医学院公共卫生学院； 3.解放军302医院肝胆外科二中心

肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)恶性程度极高，早期诊断和治疗是提高肝癌患者生存期最为有效的手段，但目前多数肝癌确诊时已是晚期，极大限制了肝癌临床治疗的可用手段。目前常规的早期筛查与诊断策略是利用甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)结合超声检测对肝癌高危患者(尤其是肝硬化患者)进行定期筛查。但AFP灵敏度较低，超声检测又高度依赖医师的临床经验，导致肝癌的早期检出率大大降低。血清标志物筛查作为更符合我国国情的肝癌早期筛查与诊断策略，具有低侵害、低成本、样本易得、患者易于接受等独特优势，已经得到临床的广泛认可，形成了包括单分子蛋白、MicroRNA、代谢组学、蛋白质组学等多种类型标志物。本文对上述类型血清学标志物的研究现状及其存在的问题进行概述，以期为肝癌血清学早期筛查与诊断标志物的推广应用提供科学依据。

肝癌；血清学标志物；单分子蛋白；MicroRNA；代谢组学；蛋白质组学

肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是影响人类健康的重大疾病。在所有恶性肿瘤中，肝癌的男性发病率居第5位，死亡率居第2位；女性发病率居第7位，死亡率居第6位[1]。而80%～90%的肝癌由慢性肝炎导致[2]。在亚洲，约有60%的肝癌患者为乙型肝炎患者，20%为丙型肝炎患者[3]。据文献[4]报道，自临床确诊后，肝癌患者五年生存率仅为6%～9%，而早期肝癌患者的5年生存率则高达50%～75%[5]，可见早期诊断是延长肝癌患者生存期的有效手段。

目前，常规的肝癌早期监控手段主要通过血清学和影像学实现。血清学主要是基于肝功能指数及肿瘤标志物甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)等检测鉴别[6]，其中最为有效的诊断证据是AFP的表达量。事实上，自上世纪七十年代AFP已经用于肝癌的筛查与诊断，其特异度高达76%～91%，但灵敏度仅为39%～64%，早期诊断有效率也仅为9%～32%[7]，且80%小肝癌患者的AFP表达量并无显著变化[8]，导致AFP在肝癌早期筛查与诊断中的推广应用受到限制。

除血清学外，影像学是肝癌早期筛查与诊断最为有效的手段。影像学主要基于超声检测、计算机X线断层扫描(CT)、核磁共振成像(MRI)[5]等方法。其中，超声检测诊断费用相对较低，可定期重复运用，对人体无伤害，常结合AFP检测作为肝癌早期筛查的常规模式，但是，该模式对肝硬化中晚期患者新生肿瘤漏诊误诊率高、对直径<2 cm肿瘤的检出特异性低。CT诊断费用较高，产生的辐射对患者具有一定影响，难以作为定期筛查方式推广应用。而MRI的诊断费用更高，目前也没有成为常规定期筛查方式。因此，研究灵敏度更高、特异性更强、患者易于接受的血清学标志物是肝癌早期筛查与诊断研究的重要方向。目前越来越多的课题组利用基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等方法寻找灵敏度和特异性更高的血清学诊断标志物，形成了包括单分子蛋白、MicroRNA、代谢组学、蛋白质组学等类型的早期筛查与诊断标志物。本文对上述类型肝癌血清学早期筛查与诊断标志物的研究现状作一概述，进一步明确不同类型标志物的临床价值和研究前景，以期为肝癌早期筛查与诊断标志物的研究与应用提供科学依据。

1 单分子蛋白标志物

临床上最为经典的肝癌血清学筛查与诊断标志物是AFP，但是由于血清AFP表达量与肿瘤的大小和肿瘤分期具有一定的相关性，部分早期患者血清中的AFP表达量并无显著增加，导致AFP在肝癌早期诊断中的效果并不理想，因此，探寻灵敏度和特异性更高的标志物或多标志物的联合运用，是提高肝癌早期筛查与诊断率的关键所在。目前，AFP异质体3(AFP-L3)、脱γ羧基凝血酶原(DCP)、高尔基体糖蛋白-73(GP73)、磷脂酰肌醇蛋白-3(GPC3)等标志物已得到广泛关注。

AFP-L3是海藻糖化的AFP变异体，其在肝癌诊断中的特异性优于AFP，目前该蛋白已成为有效的AFP补充诊断标志物。AFP-L3表达量大于总AFP量的10%～15%时，可作为肝癌诊断的指标[6,9]。研究表明：AFP-L3诊断肝癌的特异性大于95%[10]，当肿瘤直径>5 cm时，灵敏度也可达到80%～90%，但癌灶直径<2 cm时，AFP-L3灵敏度仅为35%～45%[11]。同时，文献[12]报道AFP-L3的表达与肝癌的血管内浸润和肝内转移呈正相关，高表达患者的生存期也明显缩短，因此，AFP-L3检测对评价肿瘤恶性程度或具有重要意义。

血清中DCP是一种可以被维生素K缺乏所诱导的蛋白，在日本最早用于肝癌的早期筛查与诊断。在肝癌筛查与诊断中，DCP的灵敏度达39%～81%，特异性则高达68%～97%，相对AFP来说，DCP的特异性更高[13]。但当持久阻塞性黄疸、肝内胆汁淤积伴随维生素K降低及摄入抗凝血剂时，DCP作为诊断指标的准确率降低[14]。与AFP-L3类似，DCP的表达与肝癌的预后呈负相关，高表达DCP时肝癌的转移率显著增加，DCP不仅可以促进肝癌的转移和生长，同时还可以诱导肿瘤血管发生因子EGF-R、VEGF等的表达[6, 15-16]。因此，DCP是有效预警肝癌预后、复发和转移的潜在标志物。

GP73是高尔基体膜蛋白，主要表达在上皮细胞，在人肝脏组织中主要表达于胆管上皮细胞，在肝实质细胞中几乎不表达，一旦肝脏发生病变，肝实质细胞则显著高表达。Marrero等[7]研究发现肝癌血清中GP73表达量显著高于肝硬化患者，其作为肝癌早期筛查与诊断标志物的灵敏度(62%)高于AFP，且在57%的AFP表达量<20 ng/ml的患者中GP73表达显著升高，由此可见，GP73可以显著提高AFP低表达患者的早期诊断率，降低漏诊率。另一项多中心研究[17]则表明GP73单独用于肝癌诊断的特异性达97.4%，灵敏度也达到74.6%，高于AFP的特异性和灵敏度。Zhou等[18]则对GP73在肝癌早期筛查与诊断中的作用进行Meta 分析，结果表明GP73的灵敏度和特异性分别达到76%和86%，与AFP的灵敏度和特异性相当。不同的GP73异构体在肝癌诊断中的特异性和灵敏度不同，亟待挖掘肝癌特异的GP73异构体。

GPC3是一种膜定位的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，其主要作用是与生长因子结合后介导其活性。1997年首次发现GPC3是潜在肝癌诊断标志物[19]。研究[20]报道GPC3在70%～80%的肝癌中高表达而在癌旁组织和肝硬化组织中则几乎不表达，因此可作为肝脏穿刺诊断的标志物。在肝癌患者的血清中GPC3的表达也显著升高，其中在40%～53%的肝癌患者血清中高表达，尤其在AFP和DCP低表达的肝癌患者中约有33%的患者GPC3的表达显著升高[21]。研究[22]认为当GPC3与AFP联合用于肝癌诊断时，其敏感性从50%提高到72%，另一项研究[23]则表明GPC3、人宫颈癌基因(human-cervical-cancer-oncogene， HCCR)及AFP三者联合诊断时灵敏度则提高到80.2%。然而，Ozkan等[24]研究表明在肝癌和肝硬化患者血清中GPC3均高表达，GPC3用于肝癌早期筛查与诊断的灵敏度和特异性分别为61.33%和41.82%，均低于AFP的灵敏度和特异性。因此，GPC3单独或与其他标志物联合用于肝癌早期筛查与诊断的临床价值仍待进一步验证。

此外，文献[6,25-26]报道P-aPKC-i、E-cadherin、β-catenin、VEGF、Chromogranin A、TGF-β1、Hepatocyte growth factor等蛋白也是肝癌的重要标志物，但这些蛋白的特异性不强，在肝癌和其他肿瘤中均表达异常，在肝癌早期筛查与诊断中的研究较少。

2 MicroRNA标志物

MicroRNA为22～25个核苷酸长度的非编码RNA，MicroRNA与mRNA的非编码的3′端UTR结合，诱导mRNA的降解或翻译抑制。MicroRNA与肿瘤的发生密切相关，在肿瘤发生、发展中，它即可作为癌基因也可作为抑癌基因发挥作用。文献[27-28]报道肝癌患者血清中MicroR-21、MicroR-222 和MicroR-223 等显著高表达，MicroRNA在肝癌早期筛查与诊断中的价值也逐渐得到验证。

MicroR-21在肿瘤中的作用主要是抑制抑癌基因的PTEN、PDCD4、金属基质蛋白酶抑制剂TIMP3和RECK等功能，并能够促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡。Tomimaru等[28]研究发现肝癌患者MicroR-21表达量显著高于慢性肝炎患者和健康对照者，MicroR-21作为早期筛查与诊断标志物诊断区分慢性乙型肝炎与肝癌患者的灵敏度达61.1%，特异性则达83.3%；诊断区分健康对照者与肝癌患者的灵敏度则高达87.3%，特异性则达92.0%。但该研究缺乏肝硬化患者对照组，而肝硬化患者，尤其是多发结节性肝硬化患者，与肝癌患者的正确诊断又是肝癌早期筛查与诊断的关键所在。另一方面，MicroR-21单独或联合AFP在肝癌早期筛查与诊断价值也有待多中心大样本的研究。

文献[29]报道肝癌患者血清中MicroR-15b和MicroR-130b表达量增加，MicroR-15b作为肝癌早期筛查与诊断标志物的灵敏度达98.3%，但是特异性仅为15.3%；MicroR-130b的诊断灵敏度则达87.7%，特异性也高达81.4%。另据文献[2]报道，MicroR-16在肝癌早期筛查与诊断中的灵敏度远高于AFP、DCP、AFP-L3，MicroR-16结合AFP、DCP、AFP-L3共同诊断肝癌的灵敏度达到了92.4%，特异性也高达78.5%，具有重要的应用前景。

除此之外，研究[30]还发现MicroR-1、MicroRNA-25、MicroR-92a、MicroR-206、MicroR-375等在肝癌患者血清中表达也显著上调，但其在肝癌早期筛查与诊断中的价值仍待系统评价。

3 代谢组学标志物

代谢组学是对某一生物或细胞在特定生理时期内所有低分子量代谢产物同时进行定性和定量分析的一门学科。不同疾病及疾病的不同阶段存在代谢差异，这为我们利用代谢差异进行疾病的诊断与生物化学分析提供了可能。肝脏作为重要的代谢器官，营养物质、药物、血液及肝细胞内很多物质均要经过肝脏的代谢，因此肝脏的病变必然引起代谢的变化。利用代谢组学寻找肝癌标志物是肝癌早期筛查与诊断标志物研究的重要方向，目前已经利用代谢组学发现诸多肝癌特异性小分子标志物。相对于传统的诊断标志物来说，小分子代谢标志物可以更敏感地指示早期肝癌的发生及进展。

Tan等[31]通过对262例肝癌患者、76例肝硬化患者和74例慢性乙型肝炎患者共412份血清标本研究发现，牛磺胆酸、溶血磷酸酰乙醇胺16∶0和溶血磷脂酰胆碱22∶5等3个代谢产物区别小肝癌(直径<2 cm单发)的灵敏度为80.5%，特异性为80.1%，灵敏度和特异性优于AFP(灵敏度53%和特异性64%)。此外，3种标志物也可以有效区分肝癌患者和慢性肝脏疾病患者，灵敏度达87.5%，特异性也达到了82.3%，均优于AFP。

肝癌患者往往伴随多发结节性肝硬化，如何区分结节性肝硬化与肝癌是肝癌早期筛查与诊断的关键所在。文献[32]报道肝癌血清中鞘脂类和磷脂类代谢小分子1-磷酸-神经鞘氨醇和溶血卵磷脂等表达量显著高于肝硬化患者，胆汁酸合成分子牛磺胆酸、甘氨脱氧胆酸及牛磺鹅胆酸盐等表达量显著低于肝硬化患者，利用这一组小分子化合物可有效区分肝硬化和肝癌。Liu 等[33]利用MRI和液质联用(LC/MS)结合随机森林算法对肝癌、肝硬化及健康对照者的血清进行代谢组学分析，发现32个潜在的肝癌早期筛查与诊断标志物，进一步评估发现这些标志物在诊断AFP<20 ng/ml肝癌患者的灵敏度达100%。

Chen 等[34]利用GC-TOF-MS与UPLC-QTOF-MS对71名健康对照者、24例良性肝脏肿瘤患者与82例肝癌患者的血清进行了代谢组学研究，经过单变量与多变量统计分析鉴定出43 种血清代谢物，其中胆汁酸、组氨酸和肌核苷等代谢物在肝癌患者中含量与其他两组患者相比差异显著，具有潜在的临床价值。该研究利用这一组生物标志物区分诊断了AFP<20 ng/ml的肝癌患者与健康对照者，正确诊断率达100%。

除此之外，甘氨鹅脱氧胆酸、血清代谢产物甲基腺苷也被认为是特征性肝癌代谢产物，在肝癌的早期诊断和肝癌进展评价中具有重要意义。Xue等[35]利用化学衍生法结合GC/MS鉴定到丁酸、乙亚胺酸、甘油、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、氨基丙二酸、D-赤藓糖、棕榈酸、硬脂酸与9，12-十八碳二烯酸等多变量协同区分早期肝癌和健康对照者，但是该研究没有进一步阐明这类小分子化合物是否可以诊断区分早期肝癌和肝硬化。

4 蛋白质组学标志物

蛋白质组学标志物是通过鉴定疾病不同阶段的血清中蛋白表达谱、蛋白结构或蛋白修饰的表达变化，寻找疾病特定阶段的特征性蛋白质，通过多变量的蛋白质组特征峰进行早期筛查与诊断或对疾病进程作出评价的一种标志物。表面加强激光解析电离飞行时间质谱(SELDI-TOF-MS)是蛋白组学常规的鉴定分析工具。Zinkin等[36]对SELDI-TOF-MS技术在诊断区分肝癌与丙肝导致的肝硬化患者中的作用进行了评估，且与已知的肝癌诊断标志物AFP、AFP-L3、DCP相比，结果鉴定到11个特征峰，同时SELDI-TOF-MS技术鉴定肝癌的灵敏度达79%，特异性也达86%。利用该方法进一步对8例直径<2 cm的肿瘤患者进行评价，结果SELDI-TOF-MS技术鉴定到7例患者，而AFP、AFP-L3、DCP仅鉴定到3例肝癌患者，其不仅有效区分肝癌和肝硬化，同时在早期诊断中优势明显，但是该研究样本量较少，仍需大规模多样本分析进一步证实。

Paradis等[37]利用SELDI-TOF-MS技术对82例肝硬化患者(44例为肝癌患者)进行了分析，结果鉴定到30个肝癌和肝硬化表达差异的蛋白峰，其中利用最高分值的6个峰对肝癌进行诊断，诊断率均>90%，其中3个峰均为The C-terminal part of the V10 fragment of vitronectin蛋白，该蛋白被认为是肝癌早期筛查与诊断的潜在标志物，临床价值也有待大样本验证。Schwegler等[38]利用SELDI-TOF-MS方法对健康对照者、慢性丙肝患者、丙肝肝硬化患者及丙肝肝癌患者进行了血清蛋白组学分析，结果鉴定到38个特征性蛋白峰，可以有效区分丙肝患者(慢性丙肝丙肝肝硬化丙肝肝癌)与健康对照者，诊断灵敏度和特异性分别达到74%和95%；该类特征峰单独用于诊断区分慢性丙肝肝病与丙肝肝癌患者时的灵敏度和特异性则分别为61%和76%，与常规生物标志物联合用于肝癌诊断的灵敏度和特异性则提高到75%和92%。

5 存在的问题与展望

血清学检查侵入性低、费用相对低廉，已成为肝癌早期筛查与诊断的重要形式。寻找能够替代或补充AFP的血清学诊断标志物也成为肝癌早期筛查与诊断研究的重要内容。

目前虽然对肝癌早期诊断与筛查标志物的研究取得了显著进展，但仍存在诸多问题：(1)现有研究一般都是小样本、单中心分析，缺乏大规模、多中心样本数据的支持，多数标志物未得到有效的后续临床验证；(2)实验设计不够完整，对照设置不够完善，设置相互匹配的对照组对于评价标志物的灵敏性和特异性尤为重要，也是精确区分早期肝癌与其他肝脏疾病(如慢性肝炎、肝硬化等)的关键所在；(3)目前诸多标志物缺乏严格的检测阈值，而部分标志物的检测阈值也是根据欧美标准制定，这一阈值是否适用于亚洲人有待评价；(4)不同地区和种族导致肝癌的诱因不同，欧美对于肝癌早期筛查与诊断的研究主要是基于慢性丙型肝炎衍生的肝癌，这些标志物是否也适用于以慢性乙型肝炎衍生的肝癌仍需系统的临床评价。

早期筛查与诊断标志物只有同时具有较高的灵敏度和特异性才能精确鉴别早期肝癌，但是目前新标志物还难以满足这一要求，而一旦新标志物的灵敏度和特异性超越现有的标志物，那么新标志物成为临床首选将成为可能。随着新技术新方法的运用及人们对肝癌早期筛查与诊断标志物研究的不断深入，我们有理由相信肝癌早期诊断率也将得到不断提升。

[1]Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics [J]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69-90.

[2]Borel F, Konstantinova P, Jansen PL. Diagnostic and therapeutic potential of miRNA signatures in patients with hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2012, 56(6): 1371-1383.

[3]Arzumanyan A, Reis HM, Feitelson MA. Pathogenic mechanisms in HBV-and HCV-associated hepatocellular carcinoma [J]. Nat Rev Cancer, 2013, 13(2): 123-135.

[4]Qi J, Wang J, Katayama H, et al. Circulating microRNAs (cmiRNAs) as novel potential biomarkers for hepatocellular carcinoma [J]. Neoplasma, 2013, 60(2): 135-142.

[5]Vilana R, Forner A, García A, et al. Hepatocellular carcinoma: diagnosis, staging, and treatment strategy [J]. Radiologia, 2010, 52(5): 385-398.

[6]Giulia M, Maria G, Isabella P, et al. Serum markers of hepatocellular carcinoma [J]. Dig Dis Sci, 2010, 55(10): 2744-2755.

[7]Marrero JA, Romano PR, Nikolaeva O, et al. GP73, a resident Golgi glycoprotein, is a novel serum marker for hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2005, 43(6): 1007-1012.

[8]Saffroy R, Pham P, Reffas M, et al. New perspectives and strategy research biomarkers for hepatocellular carcinoma [J]. Clin Chem Lab Med, 2007, 45(9): 1169-1179.

[9]Bertino G, Ardiri A, Malaguarnera M, et al. Hepatocellualar carcinoma serum markers [J]. Semin Oncol, 2012, 39(4): 410-33.

[10]Aoyagi Y, Suzuki Y, Isemura M, et al. The fucosylation index of alpha-fetoprotein and its usefulness in the early diagnosis of hepatocellular carcinoma [J]. Cancer, 1988, 61(4): 769-774.

[11]Taketa K. Alpha-fetoprotein: reevaluation in hepatology [J]. Hepatology, 1990, 12(6): 1420-1432.

[12]Saito Y, Shimada M, Utsunomiya T, et al. Prediction of recurrence of hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy using preoperative Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of alpha-fetoprotein [J]. Hepatol Res, 2012, 42(9): 887-894.

[13]Tanaka T, Taniguchi T, Sannomiya K, et al. Novel des-gamma-carboxy prothrombin in serum for the diagnosis of hepatocellular carcinoma [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(8): 1348-1355.

[14]Yuen MF, Lai CL. Serological markers of liver cancer [J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2005, 19(1): 91-99.

[15]Bertino G, Ardiri AM, Calvagno GS, et al. Prognostic and diagnostic value of des-γ-carboxy prothrombin in liver cancer [J]. Drug News & Perspect, 2010, 23(8): 498-508.

[16]Yue P, Gao ZH, Xue X, et al. Des-gamma-carboxyl prothrombin induces matrix metalloproteinase activity in hepatocellular carcinoma cells by involving the ERK1/2 MAPK signalling pathway [J]. Eur J Cancer, 2011, 47(7): 1115-1124.

[17]Mao Y, Yang H, Xu H, et al. Golgi protein 73 (GOLPH2) is a valuable serum marker for hepatocellular carcinoma [J]. Gut, 2010, 59(12): 1687-1693.

[18]Zhou Y, Yin X, Ying J, et al. Golgi protein 73 versus alpha-fetoprotein as a biomarker for hepatocellular carcinoma: a diagnostic meta-analysis [J]. Bmc Cancer, 2012, 12(1): 17-17.

[19]Hsu HC, Cheng W, Lai PL. Cloning and expression of a developmentally regulated transcript MXR7 in hepatocellular carcinoma: biological significance and temporospatial distribution [J]. Cancer Res, 1997, 57(22): 5179-5184.

[20]Shirakawa H, Kuronuma T, Nishimura Y, et al. Glypican-3 is a useful diagnostic marker for a component of hepatocellular carcinoma in human liver cancer [J]. Int J Oncol, 2009, 34(3): 649-656.

[21]Nakatsura T, Yoshitake Y, Senju S, et al. Glypican-3, overexpressed specifically in human hepatocellular carcinoma, is a novel tumor marker [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2003, 306(1): 16-25.

[22]Hippo Y, Watanabe K, Watanabe A, et al. Identification of soluble NH2-terminal fragment of glypican-3 as a serological marker for early-stage hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Res, 2004, 64(7): 2418-2423.

[23]Qiao SS, Cui ZQ, Gong L, et al. Simultaneous measurements of serum AFP, GPC-3 and HCCR for diagnosing hepatocellular carcinoma [J]. Hepatogastroenterology, 2011, 58(110-111): 1718-1724.

[24]Ozkan H, Erdal H, Koçak E, et al. Diagnostic and prognostic role of serum glypican 3 in patients with hepatocellular carcinoma [J]. J Clin Lab Anal, 2011, 25(5): 350-353.

[25]Singhal A, Jayaraman M, Dhanasekaran DN, et al. Molecular and serum markers in hepatocellular carcinoma: predictive tools for prognosis and recurrence [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2012, 82(2): 116-140.

[26]Scaggiante B, Kazemi M, Pozzato G, et al. Novel hepatocellular carcinoma molecules with prognostic and therapeutic potentials [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(5): 1268-1288.

[27]Xu J, Wu C, Che X, et al. Circulating microRNAs, miR-21, miR-122, and miR-223, in patients with hepatocellular carcinoma or chronic hepatitis [J]. Mol Carcinog, 2011, 50(2): 136-142.

[28]Tomimaru Y, Eguchi H, Nagano H, et al. Circulating microRNA-21 as a novel biomarker for hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2012, 56(1): 167-175.

[29]Liu AM, Yao TJ, Wang W, et al. Circulating miR-15b and miR-130b in serum as potential markers for detecting hepatocellular carcinoma: a retrospective cohort study [J]. BMJ Open, 2012, 2(2): e000825.

[30]Li LM, Hu ZB, Zhou ZX, et al. Serum microRNA profiles serve as novel biomarkers for HBV infection and diagnosis of HBV-positive hepatocarcinoma [J]. Cancer Res, 2010, 70(23): 9798-9807.

[31]Tan Y, Yin P, Tang L, et al. Metabolomics study of stepwise hepatocarcinogenesis from the model rats to patients: potential biomarkers effective for small hepatocellular carcinoma diagnosis [J]. Mol Cell Proteomics, 2012, 11(2): M111.010694.

[32]Ressom HW, Xiao JF, Tuli L, et al. Utilization of metabolomics to identify serum biomarkers for hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis [J]. Anal Chim Acta, 2012, 743(18): 90-100.

[33]Liu Y, Hong Z, Tan G, et al. NMR and LC/MS-based global metabolomics to identify serum biomarkers differentiating hepatocellular carcinoma from liver cirrhosis [J]. Int J Cancer, 2014, 135(3): 658-668.

[34]Chen T, Xie G, Wang X, et al. Serum and urine metabolite profiling reveals potential biomarkers of human hepatocellular carcinoma [J]. Mol Cell Proteomics, 2011, 10(7): 3060-3075.

[35]Xue R, Lin Z, Deng C, et al. A serum metabolomic investigation on hepatocellular carcinoma patients by chemical derivatization followed by gas chromatography/mass spectrometry [J]. Rapid Commun Mass Spectrom, 2008, 22(19): 3061-3068.

[36]Zinkin NT, Grall F, Bhaskar K, et al. Serum proteomics and biomarkers in hepatocellular carcinoma and chronic liver disease [J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(2): 470-477.

[37]Paradis V, Degos F, Dargere D, et al. Identification of a new marker of hepatocellular carcinoma by serum protein profiling of patients with chronic liver diseases [J]. Hepatology, 2005, 41(1): 40-47.

[38]Schwegler EE, Cazares L, Steel LF, et al. SELDI-TOF MS profiling of serum for detection of the progression of chronic hepatitis C to hepatocellular carcinoma [J]. Hepatology, 2005, 41(3): 634-642.

(责任编辑：王全楚)

Research advances on the serological markers in early screening and diagnosis of hepatocellular carcinoma

BAI Zhaofang1, DONG Fang2, CHAI Xuan1, CUI Herong1, WANG Hongbo3, XIAO Xiaohe1

1.Department of Integrative Medical Center, the 302th Hospital of PLA; 2.School of Public Health, Taishan Medical University; 3. Department of Hepatobiliary Surgery Center, the 302th Hospital of PLA, China

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignant tumors in some areas of the world. In most cases, HCC was diagnosed at a late stage. Now, the recommended screening strategy for patients with cirrhosis is based on regular liver ultrasonography associated with serum alpha-fetoprotein (AFP) assay to detect HCC at an earlier stage. AFP, however, is a marker characterized by poor sensitivity and specificity, and abdominal ultrasound is highly dependent on the operator’s experience. Therefore, other biomarkers have been developed to make an early diagnosis and improve patients’ prognosis. The screening examination for early detection during the asymptomatic phase of HCC should be performed using a low-cost technique that has an acceptable sensitivity, and it is easily repeatable, widely available, and without associated risks. In addition to AFP, several other biomarkers (such as single molecule protein, MicroRNA, metabolomics, serum proteomics) have been proposed as markers for the early detection of HCC. This review summarized the current state of biomarkers for screening, diagnosis and follow-up of HCC, and highlights new perspectives in the field.

Hepatocellular carcinoma; Serological markers; Single molecule protein; MicroRNA; Metabolomics; Serum proteomics

国家自然科学基金资助项目(813300486)

柏兆方，博士，助理研究员，研究方向：肝病药理学。E-mail: baizf2008@hotmail.com

肖小河，博士，研究员，博士生导师，研究方向：临床中药学。 E-mail: Pharmacy@126.com；王洪波，博士，副主任医师，研究方向：肝癌治疗与诊断。 E-mail: chfwhb@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.027

R735.7

A

1006-5709(2016)05-0589-05

2015-05-26