龙振昼，聂青和

第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心/传染病科，陕西 西安 710038

(约稿)

糖皮质激素：肝病治疗中的双刃剑

龙振昼，聂青和

第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心/传染病科，陕西 西安 710038

糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)由于其强大的抗炎和免疫抑制作用而广泛应用于伴有炎症状态的肝病治疗中。在发挥良好治疗作用的同时，GCs也影响着机体的能量代谢、脂代谢及对压力的应激，引起糖尿病、高血压、肥胖、骨质疏松症及感染等并发症。因此，掌握GCs的应用时机、适应证、禁忌证及发展更好的激素使用优化策略，对最大化患者的治疗收益及最小化不良反应具有重要意义。

糖皮质激素；肝衰竭；自身免疫性肝病；酒精性肝病；胆汁淤积；病毒性肝炎

糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)人工合成制剂的问世迄今已有60余年，由于其强大的抗炎及免疫抑制作用，目前临床上广泛用于具有一些非特异性炎症表现的疾病[1]。肝脏疾病如急性肝衰竭常伴有全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，有GCs使用的适应证，但其在临床应用上一直存在争议[2]；自身免疫性肝病应用GCs后，症状可以得到明显缓解，却因长期使用，有引起糖代谢紊乱、高血压、肥胖、骨质疏松症及感染等并发症的风险[3]。因此，激素在肝病临床治疗中，因对其风险/受益比值(risk/benefit ratio)的权衡，使之犹如一把“双刃剑”。随着肝病发病机制研究的深入、GCs治疗策略的优化及新GCs药物制剂的研发，使GCs在肝病中的应用朝着更有效、安全和经济的方向发展。本文就GCs在肝病中的应用研究进展作一概述。

1 GCs的药理作用及机制

GCs是由肾上腺皮质中层束状带合成及分泌的一类甾体化合物，参与机体多种调控机制，如能量及脂代谢及对压力的适应过程等，是机体维护内环境平衡的重要物质。1936年，Hench等[4]首次分离并描述了一种糖皮质激素—17-羟基-11-去氢皮质酮，10余年后，由Hench首次人工合成了该GC并应用于临床，治疗慢性多发性关节炎病例，取得了良好的效果。此后研究发现，GCs具有强大的抗炎、抗毒、抗休克和抑制免疫应答等作用，并开始广泛应用于治疗各类应激反应、免疫性疾病和有炎症状态的一些临床综合征。

GCs的药理作用机制主要分为基因组机制和非基因组机制[5]：基因组机制为经典的由受体介导的作用机制，即激素通过细胞膜进入细胞，与普遍存在于胞浆内的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)结合，形成激素-受体复合物进入细胞核，在细胞核内与特异性的DNA位点结合，启动基因转录，继而合成各种蛋白质，发挥相应的生理、药理效应；非基因组机制又称非经典途径，这种途径效应的发挥，并不需要通过基因的转录和蛋白质的合成，和传统的“基因组效应”有区别，而能在极短的时间内(几秒至数分钟内)发生。在经典的基因组机制中，一般认为，GCs主要通过其“反式激活”(transactivation)作用实现，即GCs与GR结合形成复合物进入细胞核内，经过二聚化后，与靶基因上GC反应元件(glucocorticoid response elements，GREs)的回文序列特异性结合，启动白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、膜联蛋白1(Annexin 1)等抗炎因子及糖原异生酶的转录，从而发挥治疗效应的药理作用；同时，还可通过与另一种单体结合，抑制IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、前列腺素的表达，减少激活蛋白-1(activator protein 1，AP-1)或NF-κB的合成，也就是所谓的“反式阻抑”(transrepression)作用而产生以非治疗作用为主的不良反应[6]。

GCs在临床上用于炎症状态时，早期应用能抑制毛细血管扩张，减少组织渗出和白细胞的吞噬和浸润，从而减轻炎症反应。在炎症后期，GCs可以抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的产生，达到减轻粘连和防止瘢痕组织形成的作用。所以，在伴随剧烈炎症反应的肝脏疾病中，GCs能通过其迅速而强大的抗炎和免疫抑制作用，减轻炎症反应，延缓病情的进展。除了抑制炎症反应，GCs还能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬，促进淋巴细胞的破坏，使其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量，抑制B淋巴细胞向浆细胞的转化，减少抗体生成；GCs能通过抑制淋巴因子，控制一些疾病的炎症反应，因此，能应用于自身免疫性肝病[7]。此外，GCs还能有效降低血管对缩血管活性物质的敏感性，解除小血管痉挛，使微循环血流动力学恢复正常；能稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子生成，加强心肌收缩力；同时，GCs还可提高机体对细菌内毒素的耐受能力。因此，GCs常用于伴有严重休克的肝病中[8]。

尽管有强大的药理效应，但在GCs使用过程中，又能发生严重的不良反应[9]。如通过刺激骨髓造血功能，使中性粒细胞、红细胞、血小板、血红蛋白增加，且同时能抑制这些细胞的功能，减少单核细胞和嗜碱性、嗜酸性细胞的数量；促进胃酸和胃蛋白酶分泌，减少黏液分泌，降低胃黏膜保护和修复能力，诱发或加重溃疡性疾病，甚至引起出血、穿孔的危险；长期使用GCs还可减弱成骨细胞活性，减少骨盐沉着，增加胶原和骨基质分解，导致骨质疏松症；可兴奋中枢神经系统，引起兴奋、失眠、激动、焦虑、欣快及不同程度的躁狂等行为，甚至诱发癫痫或精神失常等。这些不良反应在某种程度上限制了GCs的应用。

2 GCs在肝病治疗中的应用

2.1 肝衰竭 肝衰竭是多种因素引起肝脏严重损伤，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，常伴有全身炎症反应综合征。肝衰竭的炎症反应，多由于体内强烈的细胞免疫反应、产生大量的细胞因子及内毒素而引起。这些因素会导致肝细胞缺血、缺氧，进而引起肝细胞水肿、坏死。同时，在肝衰竭早期，可能存在肾上腺皮质功能低下，而后期则表现为免疫功能低下，这些均为GCs的应用提供了依据[10-12]。

GCs治疗肝衰竭的机制复杂[1，11]，可能的途径：(1)GCs是一种广谱免疫抑制剂，可通过抑制细胞毒性T淋巴细胞等的功能，而阻止或延缓过于强烈的细胞免疫所致的原发性肝损伤；(2)抑制肝细胞膜细胞间黏附分子-1的表达(ICAM-1)，阻止细胞毒性 T淋巴细胞等对感染HBV肝细胞的攻击与破坏；(3)抑制肝内外单核-吞噬细胞释放TNF-α、IL-1等多种炎症介质，从而阻止或延缓继发性肝内微循环障碍的发生；(4)GCs具有很强的稳定肝细胞膜的功能。因此，短期应用GCs可直接阻止肝细胞进一步崩解坏死。但是，由于可能出现的感染加重、出血和促进病毒复制等原因而使其应用存在争议。

肝衰竭并非应用GCs的禁忌证，关键在于如何掌握使用的最佳时机。不分具体情况、常规给予GCs治疗的做法，显然存在极大的风险。而正确掌握适应证，合理选择GCs治疗常可力挽狂澜，甚至拯救部分肝衰竭患者的生命[11]。反之，不正确的使用GCs，不但无助于肝衰竭的治疗，还可能加速其病情恶化，陷入治疗的尴尬境地。大部分肝衰竭早期患者，肝功能合成及分解功能损伤严重，黄疸深，病情迅速恶化，易进展至中期及晚期，故早期应用GCs治疗肝衰竭，常能收到良好的效果。但在肝衰竭病程中期，病情发展迅猛，为了阻止肝衰竭病程向晚期发展，临床上应慎重选用此疗法。同时，若早、中期患者病情发展较缓和，则不宜使用激素。在肝衰竭晚期(出现肝性脑病、腹水、感染或出血等)，不宜应用激素，尤其是处于终末期，用则利少弊多[13-14]。

我们用循证医学的相关研究方法[15]，对1991年-2012年在国内发表的GCs治疗肝衰竭的29个随机对照试验进行分析，共包括1 852例患者，结果显示：使用激素组在生存率、好转率上均高于对照组；激素组的黄疸消退时间和消化道症状消退时间明显短于对照组；激素组的总胆红素和凝血时间的恢复优于对照组。因此，我们认为肝衰竭并非应用GCs治疗的禁忌证，关键在于如何掌握激素治疗的最好时机[11-14]。

2.2 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases, AILD)是一种血清自身免疫性抗体阳性表达、同时伴有高球蛋白血症、肝脏慢性炎症及纤维化组织学改变的变态反应性肝病，AILD包括原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)和自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)[16]。目前，AILD的病因和发病机制尚不明确，可发生于各个年龄段人群，女性发病率高于男性。AILD发病时，临床症状和体征均无特异性，诊断时易出现误诊和漏诊，导致治疗延误，使病情恶化。因此，临床上对AILD的诊断和治疗存在较大争议。目前，临床上用于治疗AIH的治疗方案主要有GCs治疗、免疫制剂治疗和肝移植治疗[17]。

GCs治疗AIH的标准方案是单独应用泼尼松或泼尼松和硫唑嘌呤联合应用[18]。开始治疗时，一般先采用联合治疗方案，有利于减轻GCs产生的毒副作用，尤其对年龄偏大并伴有骨质疏松、血压波动大、糖尿病或具有精神症状的患者有效。伴有血细胞减少、活动性恶性肿瘤、妊娠、硫唑嘌呤耐受差或硫代嘌呤甲基转移酶缺陷等患者，不宜应用泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗。对于绝经期后的女性、骨质疏松、情绪波动大、血压高或患有痤疮、肥胖、糖尿病的患者，原则上禁用泼尼松治疗。AIH患者泼尼松的建议用量是每日2 mg/kg，每日用量不可超过60 mg。减少激素应用产生的副反应，可与硫唑嘌呤联合应用，以减少泼尼松的用量。80%～90%的AIH患者治疗后2周内，血清转氨酶、胆红素和γ-球蛋白水平明显降低，但桥接坏死或多腺泡塌陷等组织学障碍的恢复一般需约5个月。因此，AIH患者一般需持续治疗1年以上才可完全缓解病症。AIH症状需完全缓解才能停止治疗，以防复发。对于已发生肝硬化或Ⅱ型AIH的儿童患者，停止治疗后，复发的可能性较大，建议应用低剂量的泼尼松或硫唑嘌呤长期治疗。对于绝经后妇女或患有骨质疏松、高血压、糖尿病、肥胖或精神状况不稳定的患者，由于GCs可加重肝性骨病的严重性，应适当补充维生素D及钙，绝经后妇女可使用激素替代治疗。骨质疏松或进行性骨密度下降的患者还应加用双膦酸盐。凝血功能较差的患者可补充维生素K。长期治疗的患者应注意激素的其他各种不良反应[19]。

PBC也是一种自身免疫病，已有数个随机对照实验来研究免疫抑制药物的疗效。但尚无足够的证据支持免疫抑制剂治疗PBC有效[20]，包括GCs、环孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。对于合并干燥综合征患者，可合并应用免疫抑制剂，但需警惕药物不良反应。

2.3 酒精性肝病 酒精性肝病(alcohol liver disease, ALD)初期常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化,并伴有静脉曲张破裂出血、肝细胞癌、肝衰竭等严重并发症[21]。目前多个指南推荐采用“口服泼尼松龙40 mg/d、连用4周”作为“病情严重”患者的一线治疗方案，但皮质类固醇类的治疗效果目前仍存在争议。迄今规模最大(1 103名受试者)的一项随机对照临床试验结果显示，予以泼尼松龙治疗后患者的28 d死亡率有下降趋势。后续一项Meta分析(纳入了上述临床试验)结果显示，皮质类固醇类给药可降低严重型酒精性肝炎患者的短期死亡率[22]。上述研究数据显示，皮质类固醇可使该类患者短期生存率有所改善，故皮质类固醇类药物仍是治疗严重型患者的一线治疗方案。然而，使用该类药物的主要顾虑就是引发患者重症感染的风险增加，故用药前应通过感染筛查除外已感染者，或在开始用皮质类固醇前确保感染已治愈。在用药第7天，使用Lille评分筛选出类固醇药物治疗“无应答者”(即评分>0.45；发生率约40%)，继续对上述无应答者给药会增加患者发生感染的风险，因而可在用药第7天停止类固醇给药。

针对GCs的不良反应，现推荐使用己酮可可碱作为类固醇类药物的替代方案。类固醇无应答的严重酒精性肝炎患者的治疗研究已成为当务之急。N-乙酰半胱氨酸联合泼尼松龙、粒细胞集落刺激因子及早期肝移植等措施均有一定的治疗效果，但仍需对上述措施的作用进行更为深入的研究。

严重的酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis，ASH)预后评分预测具有早期死亡的高风险患者，皮质类固醇大部分研究提示仅有有限比例的严重ASH患者从皮质类固醇中获益[23]。因此，应早期识别对皮质类固醇反应差的患者，并建议中断皮质类固醇治疗，特别是对那些零反应的患者(里尔评分>0.56)[21]。考虑到败血症和消化道出血的风险增加，皮质类固醇激素治疗的适用性是有限的。感染被认为是皮质类固醇治疗的禁忌证。对于有败血症的患者，不适合激素治疗，己酮可可碱可作为一线治疗。

2.4 病毒性肝炎 20世纪70～80年代，抗病毒药物尚未面世，应用GCs治疗慢性活动型肝炎(chronic active hepatitis, CAH)及重型肝炎已有不少对照研究报道[14，24]。最受重视的是英、美三家医院的报告(Royal Free Hospital，Mayo Clinic及King’s College Hospital)[25]，研究结论一致认为，无论是HBsAg阴性还是阳性的CAH患者，及时应用激素或其他免疫抑制皆可收到较好效果。学者们普遍认为，激素治疗可以恒定地改变HBV持续感染者的病情。观察发现，治疗起始时每天给予强的松20～30 mg，可迅速出现HBV DNA多聚酶活性升高及血中HBsAg滴度上升。这种机理虽然尚不十分明确，但可以认为这既可能是免疫应答的抑制作用，也可能是通过GCs对病毒基因组内的类固醇应答性转录增强成分，直接对HBV复制及HBsAg表达的刺激作用。此时如再加用某些抗病毒药物如干扰素或阿糖腺苷，可能会发挥更大的抗病毒作用，因此许多研究者设计出一种激发后的联合治疗方案。Perrillo等[26]的初期研究中强的松撤除后用干扰素治疗，18例中8例患者(44%)清除HBeAg，对照组21例中4例(19%)HBeAg转为阴性。当扩大研究时，强的松撤除后再用干扰素的疗效并不比单用干扰素组的疗效优越，在欧洲的研究[27]却表明，这种联合疗法是有益的。21例患者随机接受强的松或安慰剂治疗，撤除后用干扰素治疗，强的松组HBeAg清除率显然较高(44%vs28%)，强的松治疗对转氨酶水平较高而HBV DNA水平较低者的疗效更好，22例肝硬化患者中3例应用强的松治疗，其中1例患者进展到肝功能失代偿而死亡。台湾一项研究[28]，对120例慢性HBV感染者随机4周的强的松治疗后，停药2周，然后用干扰素-α或安慰剂治疗12周。治疗停止后HBeAg的清除率在联合治疗组为21%，单用干扰素治疗者为5%，安慰剂组均未转阴。治疗停止后12个月时联合治疗组的有效率达46%，单用干扰素组为24%，安慰剂组则达25%。香港的研究[29]也有类似结果，113例患者先用强的松激发治疗然后用干扰素治疗，与单用干扰素组比较。根据转氨酶的水平分组，在联合治疗组中转氨酶高水平者的效果优于单用干扰素组(43%vs33%)，但在转氨酶正常组内联合治疗组疗效则不如单用干扰素组(0vs9.5%)。因此，关于激素激发疗法是否更好或更坏的问题，迄今未有明确结论。对于重型或暴发型乙型肝炎患者用激素治疗，其疗效与对照组相比并无差异。对于急性肝功能衰竭患者用激素治疗的随机对照研究也表明这种疗法并无益处。这一结论可能与国外的肝功能衰竭病因多系药物中毒，及应用激素的时机较晚有关。

最近，德国汉堡大学的学者[30]报道了急性HBV感染及由于HBV感染再活动所致的慢加急性肝衰竭使用抗病毒药联合GCs治疗的病例，患者均得到康复，认为在抗病毒治疗的基础上，加用GCs与谷氨酸氨基转氨酶(ALT)及国际标准化比值(international normalized ratio， INR)的快速下降有关，从而表明GCs与强效抗病毒药物如恩替卡韦的联合能减轻炎症反应，继而减少免疫相关的损伤。特别要指出的是，这些病例在治疗8周时出现了HBsAg血清学转换，表明GCs与恩替卡韦的结合并不会促进HBV感染的慢性化。

另一项日本的研究[24]认为，对于HBV相关性的急性肝衰竭来说，目前除了肝移植，并没有更好的治疗方法，在肝源不足的情况下，该研究组自1997年始探索了GCs结合核苷类药物联合用于因各种原因未能实施肝移植的患者，发现病情好转率达25%～70%，这个结果与欧美国家的研究结果有差异。但是，研究人员指出，在诊断后未及时使用该方法的患者预后较差，认为可能与病情进展迅速、大量肝细胞坏死，从而使人体对免疫抑制治疗失去反应有关。

2.5 其他肝病 胆汁淤积(cholestasis)可发生于各种类型肝炎，因其病程长、黄疸深、症状消退慢等特点，临床治疗颇为棘手。临床上，GCs一直广泛应用于胆汁淤积型肝炎患者临床治疗，且效果理想。对于胆汁淤积型肝炎，一般保肝降酶治疗方案，临床疗效不甚理想，对患者预后造成不良影响[31]。研究[32]显示，GCs可通过诱导肝细胞BEP蛋白表达，将患者机体肝细胞内部多选择性有机阴离子转送至胆汁，从而降低胆红素水平。GCs还可迅速减轻毛细胆管炎症，增加胆汁流量，使黄疸消退。氢化可的松琥珀酸钠是氢化可的松的盐类化合物，它可以减轻和防止病毒性肝炎对组织的损伤，抑制免疫反应的扩散，还可以减轻炎症对肝细胞的损伤，进而达到保护肝脏的目的。

有免疫机制介导的胆汁淤积，可考虑应用GCs[33]。但是，拟应用者，需充分权衡治疗收益和可能的不良反应风险。对于合并胆汁淤积的重症病例，推荐使用GCs治疗，如果使用激素7 d内黄疸无消退，提示无应答，应停用激素，避免不良反应的发生。美国肝病研究学(AASLD)的酒精性肝病诊疗指南中，对于酒精性肝病合并胆汁淤积的重症病例，推荐的预后评估方法是Maddrey辨别函数(Maddrey discriminant function，MDF)，MDF=4.6×(患者凝血酶原时间-对照凝血酶原时间)+总胆红素(mg/dl)。激素使用的阈值(MDF评分≥32分定义为高风险病死率患者)可能存在一个最大限度，超过这个阈值，减少炎症级联反应的内科治疗可能弊大于利。当MDF评分>54分时，使用激素患者较非使用患者有更高的病死率。

3 GCs在肝病应用中的利与弊

激素与免疫抑制治疗结合能使80%以上的自身免疫性肝病患者达到缓解，在一项研究[7]中，16例平时无肝病表现的自身免疫性肝病患者突发急性肝衰竭，13例患者最终接受肝移植，在这些病例中，研究人员发现，严重的、暴发性自身免疫肝衰竭中需要肝移植的患者术前使用类固醇激素并没有明显受益，反而有增加败血症的风险，且在需要肝移植时不得延误。肝病患者如肝硬化常伴有下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的紊乱影响肾上腺皮质功能，同时，患者肾上腺皮质对促肾上腺皮质激素反应受损，影响皮质醇结合球蛋白的水平。还可致皮质醇代谢紊乱，这些异常能加重肝病的病情，增加心血管及多器官衰竭并发症的发生率和总死亡率。这些为GCs在肝病的应用提供理论上的依据，但仍需要大样本的临床观察来验证。

4 GCs在肝病中的应用展望

GCs广泛应用于临床以来，尤其在肝病领域的治疗，具有强大的抗炎及免疫抑制效果，虽长期或大剂量应用带来严重不良反应，面临巨大的争议，但这些争议不足以否定GCs给患者带来的巨大受益。针对这些情况，对GCs在肝病中的应用，应具体情况具体分析，在分析疾病的轻重缓急后，谨慎作出更精确的判断，以期更好地应用于患者[34]。同时，需要更安全和大范围的随机对照临床研究，及GCs药理作用的机制研究。现阶段，随着GCs作用机制研究的深入及现代制药工艺的进步[5]，在剂型的改良上取得了重要的进展，如缓释/控释强的松、脂质体GCs及硝基类固醇的应用，在减轻不良反应、最大化激素的治疗作用及精准的靶向治疗等方向上，给GCs的治疗提供了更安全、更有效的新策略。

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(责任编辑：王全楚)

Glucocorticoids, the double-edged sword in the management of liver diseases

LONG Zhenzhou, NIE Qinghe

Infectious Disease Diagnosis and Treatment Center (Department of Infectious Diseases), Tangdu Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, China

Glucocorticoids (GCs) remain an important treatment strategy in many liver diseases that accompany with inflammatory conditions, because of their potent anti-inflammatory and immunosuppressive actions. Unfortunately, their clinically desired effects are linked to adverse effects such as disturbance of energy and lipid metabolism and response to stress, and can lead to some complications, for example, diabetes mellitus, hypertension, obesity, osteoporosis and infection, and so on. Therefore, shedding light on understanding of the timing, indications and contraindications of use of GCs will favor the maximization of patients’ therapic benefits, minimization of unwanted effects.

Glucocorticoids; Liver failure; Autoimmune liver diseases; Alcohol liver disease; Cholestasis; Viral hepatitis

龙振昼，在读博士研究生，主治医师，研究方向：肝衰竭的临床与实验研究。E-mail：lzz_169@163.com

聂青和，博士，教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师，研究方向：病毒性肝炎、肝衰竭。E-mail：nieqinghe@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.05.002

R575

A

1006-5709(2016)05-0485-05

2016-03-03