温晓薇，周丽霞，解军，匡延平，柴蔚然



·综述·

人卵泡液蛋白质组学的研究进展

温晓薇，周丽霞，解军，匡延平，柴蔚然△

卵泡液是由卵母细胞、颗粒细胞和膜细胞等共同分泌的一种含多种蛋白质的生物液，其作为卵母细胞生长的微环境或培养基，直接影响到卵泡的发育和卵母细胞的成熟。过去十几年，对卵泡液蛋白质组学的研究主要集中于新蛋白筛选及疾病相关蛋白等的识别上。本文从卵泡液新蛋白的筛选、年龄相关生物学标志鉴定、确定卵泡成熟标志、疾病相关标志的筛选和体外受精（IVF）成功的标志等5方面介绍近年卵泡液蛋白质组学的相关研究。筛选和鉴定某些生殖和发育相关的关键蛋白，并可能成为卵泡液中的生物标志，可用于预测卵母细胞的质量、受精及胚胎发育潜能。

卵泡液；蛋白质组学；生物学标记；受精，体外

【Abstract】Follicular fluid is a biological fluid containing a varity of the proteins and factors secreted by oocytes，granulosa cells and theca cells，which is important for the follicular development and oocytematuration as the medium or micro-environment of oocyte growth.Over the past ten years，the proteomic studies of follicular fluid were focused on the identification of some novel proteins and screening of disease-related proteins.In this article，five aspects related to the proteomic studies of follicular fluid were reviewed as follows:some new proteins identified from follicular fluid，the age-related biomarkers，some definite biomarkers of follicular maturation，the disease-related markers，and the biomarkers related to IVF success.It is possible that the quality of follicle and oocyte，and the potential of fertilization and embryo development，be predicted by some potential biomarkers of follicular fluid that are the key reproduction-related and（or）developemnt-related proteins screened and identified from those proteomic studies.

【Keywords】Follicular fluid；Proteomics；Biologicalmarkers；Fertilization in vitro

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：303-307）

卵泡液是人体内由卵母细胞产生并包含多种蛋白质的一种重要分泌物，其作为卵母细胞生长的培养基或微环境，对卵泡发育和卵母细胞的成熟发挥着重要的作用。在卵泡形成过程中，原始卵泡发育为初级生长卵泡，初级生长卵泡再发育为次级生长卵泡，原始卵泡、初级生长卵泡和次级生长卵泡也称为窦卵泡前期。在卵泡周围包围着数层颗粒细胞，颗粒细胞会蓄积卵泡液，而卵泡液会随着卵母细胞的增大而不断增加。一般认为，卵泡液是由于卵泡在形成过程中对血浆蛋白通透性不断增加，使得血浆蛋白跨过血-卵屏障与卵泡周围的颗粒细胞、卵母细胞及卵泡膜细胞分泌物共同构成的。因此，卵泡液的成分与血浆成分非常类似［1］，其可以反映颗粒细胞和膜细胞的新陈代谢活动以及卵泡渗透率的变化。卵泡液中含有多种活性成分，如生长因子、转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素、活性氧簇（ROS）、抗凋亡因子、蛋白质、糖以及多种类固醇激素等。这些活性成分对卵母细胞的成熟发挥着重要作用。本文旨在通过对卵泡液的蛋白质组学相关研究进行概述，发现与卵母细胞发育与成熟相关的蛋白，筛选与识别影响卵母细胞质量的潜在生物标志，以期有助于成功对卵母细胞的质量与受孕的成功率进行预测。

1　蛋白质组学概述

基金项目：上海市科学技术委员会科研计划项目（15411953000，15411964500），默克雪兰诺中国生殖医学研究基金作者单位：200001上海交通大学医学院附属第九人民医院（温晓薇，周丽霞，匡延平，柴蔚然）；山西医科大学（解军）通信作者：柴蔚然，E-mail：chaiwrsh@126.com

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审校者

蛋白质组学是1995年相对于基因组学而在人类基因组计划研究成果逐步公布后出现的，旨在通过对蛋白质与蛋白质组学的研究而寻求基因产物与人类疾病之间关系的新的研究领域。基因组学即通常意义上的DNA或者RNA，指一个细胞所包含的全部遗传信息。而蛋白质组学不同于基因组学，其在生物体中并不是恒久不变的，在生物体中会随着不同生长阶段、不同组织器官、甚至是不同生理状态下呈动态表达。因此，蛋白质组学是指一个细胞所表达的全部蛋白质的总和［2］。通常，蛋白质组学可分为功能蛋白质组学与结构蛋白质组学。功能蛋白质组学即一般意义上的蛋白质组学，而结构蛋白质组学指基因组所编码的所有蛋白质的总和。一种生物一般只有一种基因组，却有不同的功能蛋白质组［3］。理论上同一个组织或者同一类细胞中有相同或相似的蛋白质组。而这些同组织或同类型细胞中蛋白质组学的差异表达，为人类对相关疾病的研究提供了新的生物标志。基因的产物为蛋白质，基因与蛋白之间遵循中心法则的规律，从DNA的自我复制，转录为RNA，翻译为蛋白质，而生物表型正是通过蛋白质来表现，基因与蛋白之间密不可分。从蛋白质的表达、氨基酸序列以及蛋白与蛋白之间相互作用来了解细胞的结构与功能及与疾病的关系。通过对蛋白质中氨基酸的序列与蛋白质的结构、功能、表达量的变化来揭示相关疾病的发生原因。同时，通过蛋白质组学所提供的丰富数据，可为未来科学探究更多未知蛋白的功能与作用。所以，利用蛋白质组学的方法在整体水平上对卵泡液进行分析，可以克服卵泡液中成分复杂这一障碍［4］。

2　卵泡液蛋白质组学研究进展

卵泡液是卵泡中一种重要的且动态的组成，被称为卵母细胞生长的微环境。在卵泡发育早期，由血浆蛋白跨过血-卵屏障与卵泡周围的颗粒细胞、卵母细胞和卵泡膜细胞分泌物共同累积到滤泡腔所构成的［5］，其主要成分为类固醇激素、代谢物、多糖、蛋白质、ROS以及抗氧化物。这些物质对颗粒细胞的增殖与分化、卵母细胞的成熟与受精至关重要。同时，这些物质也能带来生理损害与氧化应激压力。卵泡液同时还扮演着卵母细胞与卵泡细胞之间的信息传递者，而这对卵母细胞的发育是非常重要的。因此，对卵泡液蛋白质组学的认识可以加深对卵泡发育过程的理解，更好地评价卵母细胞的质量。同时，通过蛋白质组学的方法对卵泡液成分的认识，可更好地了解卵泡发育的潜在机制。

人类蛋白质组学研究可以寻找有用的生物标志来发现与治疗蛋白相关疾病。目前最全面的蛋白质组学研究是关于人类卵泡液的蛋白质组学研究。从1996年Spitzer等［6］开启了对人卵泡液蛋白质组学的研究至今，卵泡液蛋白质组学的研究已经发展了20年。但由于最初蛋白质组学相关技术的限制，只有少数相关蛋白能被鉴定出，并且这些蛋白的具体作用机制也并不明确。迄今，关于人类卵泡液的蛋白质组学研究大体分为以下几个方面。

2.1卵泡液新蛋白的筛选正常人卵泡液中含有2 000～3 000种蛋白，这些蛋白与卵泡发育和卵母细胞的成熟密不可分。由于蛋白质组学研究的兴起较晚，卵泡液中全部蛋白还未完全筛选出，且被证实的参与卵泡发育的调控蛋白只占很少部分［7］。许多未知蛋白和已知蛋白参与调节的具体过程尚不清楚，需要进一步研究。2007年李黎等［8］利用双向凝胶电泳与质谱技术成功筛选出5个可能与卵母细胞成熟相关的候选蛋白：免疫球蛋白G、转铁蛋白、载脂蛋白E、PR02044及假想蛋白，这些蛋白不仅具有诱导精子顶体反应的作用，同时具有可结合、转运铁至特定的组织器官，甚至可以影响体内的雌激素水平。而雌激素对卵泡的发育是必需的，雌激素水平的降低将不利于卵泡的发育成熟，甚至影响受孕。尽管成功鉴定出这些相关蛋白，然而并没有对这些蛋白进行验证与功能分析。2008年Hanrieder等［9］利用同样技术在人成熟卵泡液中确定了69种与生殖相关的蛋白。这相对于之前的研究来说，是筛选出蛋白最多的一次研究。2013年，Lo Turco等［10］利用同位素标记的绝对和相对定量（iTRAQ）技术确定了卵泡液蛋白与血浆蛋白表达存在差异，从理论上证实了卵泡液不同于血浆，而是作为卵母细胞的微环境而发挥作用。也有研究利用该技术在卵泡液中发现了246种特殊蛋白，同时发现这些蛋白可能参与卵母细胞的成熟过程，并对这些蛋白的功能进行了简单预测，但这些蛋白是通过何种通路来影响卵泡的，并没有说明［11］。另有研究利用iTRAQ技术在正常人的卵泡液中鉴定出了742种蛋白，其中有329种蛋白是新发现的，如胰岛素生长因子、胰岛素生长因子连接蛋白家族、生长因子相关蛋白、受体信号和抗凋亡蛋白等，这些功能性调控因子对卵泡发育与成熟发挥着重要作用，如胰岛素生长因子会影响优势卵泡的选择，增加黄体生成激素（LH）受体的表达等［12］。由于技术的限制，目前发现的这些相关蛋白是如何影响卵母细胞的，其机制并不明确。但随着现代技术的发展和蛋白质组学的日益成熟，未来可能从人卵泡液中发现更多的功能性蛋白并了解这些蛋白更多的生物信息。

2.2年龄相关生物学标志鉴定临床流行病学调查发现，女性的不孕已经非常普遍，而年龄是女性生育障碍的首要因素。女性在胚胎时期，原始的生殖细胞就会发育为卵原细胞，卵原细胞经过有丝分裂后，发育为初级卵母细胞。在出生前，女性体内大约有70万个初级卵母细胞。这些初级卵母细胞在初级卵泡中等待着减数分裂，而这些初级卵母细胞要发育成为成熟的卵母细胞，大致需要14年左右。在女性的青春期，少数的初级卵母细胞会每个月随着月经周期而发生减数分裂，但通常只有一个成熟的卵子从卵巢中排出，其余的在不同发育阶段凋亡、退化。出生后，女性体内一生中只会排出约400个的成熟卵子，随着年龄的增加，可排出的卵子越来越少，再加上环境、生活方式、疾病等因素，体内剩余的正常卵子数会越来越少。因此，许多研究发现，与年龄相关的不孕症，不仅与卵子质量、子宫内膜及阴道分泌物改变、女性健康水平的下降有关，同时还可能与卵泡液中相关蛋白质含量的变化有关。因此，一些研究者将视角转向对卵泡液蛋白质组学的研究，试图通过对卵泡液中相关蛋白的筛选，找到治疗的突破口。Anahory等［13］发现，中年女性卵泡液中的载脂蛋白A1的表达明显低于年轻女性，而载脂蛋白E的表达上调，其中载脂蛋白A1可作为抗氧化剂而降低卵母细胞受到损伤，提高受孕率；载脂蛋白E可能通过抑制卵泡雄性激素的合成而影响类固醇的生成。2014年Hashemitabar等［14］发现，年轻女性（20～32岁）与中年女性（38～42岁）的卵泡液蛋白质中有19种蛋白存在差异，经质谱分析发现，相较于年轻女性，中年女性的卵泡液中，有5种蛋白质（血清转铁蛋白、血液结合素、激肽原-Ⅰ、补体C3和补体C4）的表达发生下调。许多研究者都发现了补体蛋白在卵泡发育中的重要性，认为补体的活化可致血管内皮生长因子（VEGF）的缺乏，而VEGF是卵母细胞成熟的必要因子。同时，卵泡液中还含有多种抗氧化蛋白，如血清转铁蛋白与血液结合素，血清转铁蛋白可以作为铁离子螯合剂而降低ROS的产生，而ROS可能会导致卵泡闭锁而影响生育。血液结合素可作为细胞外的抗氧化物，抵抗衰老而促进卵泡发育。因此，这些相关蛋白的发现，不仅可以作为与年龄相关的不孕症的生物标志，同时在未来研究中，通过对其机制的研究，可能为临床提供新的干预措施。

2.3确定卵泡成熟标志一般认为正常成熟卵泡的直径在18～25mm之间，而当卵泡直径达到18mm时即认为成熟。早在1996年Spitzer等［6］利用双向凝胶电泳技术对成熟与未成熟卵泡的卵泡液进行了分析，通过氨基酸序列的方法辨认出7种与卵泡成熟相关蛋白。随后，Bayasula等［15］比较了成熟卵母细胞与未成熟卵母细胞的卵泡液，发现了二者卵泡液中有503种差异蛋白，其中53种蛋白差异明显，最终筛选出人硫酸肝素糖蛋白（HSPG）进行验证，确认了HSPG可以作为预测受精成功的生物标志。同时发现有些蛋白只在成熟的卵母细胞中表达，这个发现可以帮助临床辅助生殖中更加精确地辨别卵母细胞的成熟［16］。Estes等［17］分析小于32岁女性的卵泡液发现，11种蛋白在卵母细胞大于11mm和小于11mm的卵泡液中存在明显差异，发现结合珠蛋白α、三磷酸腺苷酶（ATPase）、载脂蛋白H、二氢硫辛酸脱氢酶、溶菌酶C、纤维蛋白原α链、免疫球蛋白重链V-Ⅲ在大于11mm卵母细胞中的表达是上调的，而抗凝血酶、维生素D连接蛋白、补体C3的表达下调。但是，这些蛋白并不是在所有样本中稳定表达，正是这些上调或者下调的差异表达蛋白可以帮助更好地理解卵母细胞的发育，甚至未来可能会成为临床鉴定卵母细胞质量、成熟度和不孕原因的新生物标志。

2.4疾病相关标志的筛选影响女性生育的疾病有多种，如输卵管性、卵巢性、子宫性、免疫性和内分泌性疾病等。其中子宫内膜异位症是一种慢性妇科病，其特点是具有生长功能的子宫内膜组织存在于子宫腔外［18］。子宫内膜异位会导致疼痛和不孕。许多研究报道了子宫内膜异位会降低妊娠率。研究者们试图从多方面解释妊娠率降低的机制。研究发现妊娠率降低与排卵障碍、卵子数量少和非正常胚胎的形成有关。同时，卵巢功能的改变也会影响妊娠。但这些研究并没有从分子生物学角度来揭示这些疾病所导致的不孕机制。蛋白质组学可以更好地理解疾病的病理生理学进展，识别疾病过程中不同阶段所涉及的蛋白质［19］。Anifandis等［20］发现子宫内膜异位症患者卵泡液中VEGF的水平下降，正常妇女的VEGF周期性地表达于卵巢颗粒细胞与卵泡膜细胞，起着促进卵巢血管生成、维持卵巢功能的作用，且能够促进卵巢排卵前卵泡转变为血管化黄体，因此VEGF与囊胚着床和早期妊娠有关［21］，VEGF缺乏将降低胚胎质量与移植率。另有研究发现子宫内膜异位症患者卵泡液中激肽原Ⅰ的表达下调［22］。激肽原Ⅰ对于维持炎症与血管生成起重要作用，而炎症与血管生成是导致卵巢过度刺激综合征的关键。这

表明激肽原Ⅰ可用于临床检测是否出现子宫内膜异位症与卵巢过度刺激综合征的生物标记物。2013年，Várnagy等［23］利用双向凝胶电泳和高性能串联飞行时间质谱技术对比了正常组、子宫内膜异位症妊娠组与子宫内膜异位症未妊娠组3组的卵泡液，最终发现了29个差异蛋白点，并确认了21种差异表达蛋白，如VEGF、激肽原Ⅰ、补体因子Ⅰ、玻连蛋白、黏着斑激酶1、载脂蛋白-AⅣ等。其中补体因子Ⅰ是一种血清糖蛋白，其可以调控补体活化，从而保护自身组织免受损害。玻连蛋白是细胞外约束整合素的基质蛋白，在子宫内膜异位症患者卵泡液中表达上调。尽管目前的技术还无法确定所有变化的蛋白的功能，但这些发现对于了解更多的功能蛋白提供了支持。今后这些蛋白被明确作用机制后，有可能成为临床检测不孕相关疾病新的生物标志。

2.5体外受精（IVF）成功的标志IVF是指在体外将哺乳动物的精子与卵子，采用人工控制的方法完成受精过程的一种技术。由于人体个性差异，IVF的受精卵并不能保证在体内都能孕育成为个体，其妊娠率并不是百分之百。因此，对提高IVF成功率的研究显得尤为重要。一些研究者将研究视角转向对卵泡液蛋白的研究，试图寻找到影响妊娠成功率的关键蛋白。有研究利用双向凝胶电泳和高性能串联飞行时间质谱技术从IVF成功者与未成功者的卵泡液中发现3种差异表达的蛋白，即硫氧还蛋白过氧化物酶1、甲状腺素运载蛋白与视黄醇结合蛋白［13，24］。这些蛋白对于维持卵母细胞的成熟、正常受精发挥着重要作用。随后，Kim等［25］发现二者中纤维蛋白原γ与抗凝血酶的差异表达，因此认为凝血因子对于维持正常妊娠是必需的。Severino等［26］利用iTRAQ技术对IVF成功者与未成功者的卵泡液进行了分析，发现二者中有300种蛋白同时表达，其中30种差异表达的蛋白中，相较于成功进行IVF的患者，未成功者有28种蛋白上调，2种蛋白下调。在上调的蛋白中同样包括补体C3、补体C4和补体C9，在验证与功能分析中发现，补体的抑制是维持卵母细胞活性所必需的，而补体抑制的缺乏可能会导致流产［27］。尽管由于技术原因，这些蛋白的具体作用机制并不明确，但是这些筛选出的差异蛋白，可能会成为预测妊娠与否的生物学标志。

3结语

蛋白质组学从分子生物学角度揭示了人类的生殖相关疾病。目前对卵泡液蛋白质组学的研究只停留在对未知蛋白进行筛选与鉴定上。尽管这些新发现的蛋白为预测卵母细胞的成熟与质量提供了一定的理论支持，但是对于这些蛋白是如何影响、通过何种途径来影响生殖的，还需要更多的研究来探索。卵泡液蛋白质组学的研究将有助于更好地理解卵泡液的功能、评价卵母细胞质量和预测妊娠结局。然而目前由于技术的限制，尚不能成功将这些已知的生物标记物应用于临床实践中。相信随着相关技术的发展，人类可以通过各种技术探究出更多的导致不孕相关的蛋白，从而通过对体外蛋白的鉴定更加精确和简便地检测与预防生殖相关疾病，提高辅助生殖的成功率，改善其结局。

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［本文编辑秦娟］

Research Progress of Human Follicular Fluid Proteom ics

CHAIWei-ran，E-mail：chaiwrsh@126.com

（2016-03-29）