孙启慧，田武国（综述），赵先英（审校）

曲妥珠单抗和拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展

孙启慧，田武国（综述），赵先英（审校）

HER2；乳腺癌；靶向治疗；曲妥珠单抗；拉帕替尼

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1-2]。研究发现，乳腺癌的病因和流行病学特点具有一定的规律性[3]。目前认为雌二醇和雌酮与乳腺癌发病密切相关，例如月经初潮年龄早于12岁，绝经年龄晚于50岁，经期长于35年，均为公认的乳腺癌的危险因素[4]。乳腺癌病理类型多种，治疗方法多样，临床中由于癌症的类型、阶段、治疗方式等的不同，导致乳腺癌的预后和存活率差异很大[5]。有资料显示[6]，乳腺癌的预后与人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)基因表达有关，30%的原发性浸润性乳腺癌患者HER2出现阳性过表达，患者预后相对较差，而采用分子靶向治疗则可以提高临床疗效[7]。

1　HER2的生物学特性及其在乳腺癌中的表达

HER2是染色体17q21编码的具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）家族中的一员[8]。在EGFR家族中，HER2与配体结合形成二聚体的能力最强[9-10]。HER2在组织中分布广泛，可在乳腺、肠、胃和心脏中表达[11]，生理情况下调节细胞增殖与凋亡保持平衡。而当HER2出现阳性过表达或其基因扩增等病理情况下，则会出现丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)通路、磷酸肌醇3激酶(PI3K/AKT)通路、蛋白激酶C(PKC)通路和信号转导和转录激活子(STAT)通路等多种信号转导通路表达异常[12-13]。

近期一项研究显示，HER2促进肿瘤的侵袭转移与转录活化因子E2F有关。E2F转录因子家族主要作用是调节DNA合成、调控细胞周期及细胞凋亡。该研究发现，转录活化因子E2F1或E2F2与肿瘤侵袭转移密切相关，敲除E2F2基因后，体内癌细胞数量明显减少，证明E2F2基因对肿瘤的转移性有着重要作用，基因缺失会明显降低肿瘤细胞的转移[7]。由于EGFR和HER2及其相关下游信号通路的异常表达可直接或间接引起细胞的无限增殖，而最终导致多种恶性肿瘤的发生，因此，许多新型靶向治疗药物均是通过抑制这两种受体的活性发挥抗癌作用。如临床中常用的曲妥珠单抗(trastuzumab)主要通过抑制HER2的活性从而靶向治疗乳腺癌，而拉帕替尼则是用于乳腺癌治疗的一种双靶点的抗肿瘤新药[14]。这种靶向治疗的理论基础是HER2可与某些生长因子结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖[15]。

2　曲妥珠单抗治疗乳腺癌的作用机制

曲妥珠单抗是一种针对HER2胞外区的特异性人源化单克隆抗体。研究发现，曲妥珠单抗可以使HER2阳性乳腺癌患者5年无病生存率和总体存活率明显提高，分别达到87%和95%[16]。美国全国乳腺及肠道外科辅助治疗项目组 (NSABP)B-31、美国中北部肿瘤治疗组(NCCTG) N9831、赫赛汀辅助治疗试验（HERA）和国际乳腺癌研究组（BCIRG）006四项著名的大型临床研究的结果证明，曲妥珠单抗作为一种辅助治疗药物，能够显著延长HER2阳性乳腺癌的复发时间和总生存期[17]。

曲妥珠单抗进入体内后，与hER2发生特异性结合，通过多种机制发挥抗肿瘤作用：（1）曲妥珠单抗可与HER2受体胞外段特异结合，抑制HER2二聚体化，从而阻断下游信号通路传导；（2）P27蛋白具有限制性调节细胞周期进程的作用，可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinases，CDKs）复合物如CDK等的活性，抑制与细胞周期密切相关蛋白E-CDK2、D-CDK4等G1期激酶复合物的表达，而曲妥珠单抗可以调节细胞周期蛋白的表达进一步影响结合，使细胞长期停滞于G1期[8]；（3）曲妥珠单抗阻断PI3K-AKT信号通路传导，使抑癌基因PTEN与细胞膜的结合作用增强，从而发挥抗肿瘤的机制；（4）曲妥珠单抗诱导HER2过表达的乳腺癌细胞自身降解死亡；（5）曲妥珠单抗抑制肿瘤血管表皮生长因子(VEGF)生成，进一步使凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)表达上升，微血管密度下降；（6）曲妥珠单抗中的Fc段可与体内的自然杀伤细胞 (NK细胞)Fc-γ受体等发生特异性结合，从而激活抗体介导的细胞毒作用(ADCC)，产生宿主免疫来杀伤HER2过表达的肿瘤细胞[18]。

临床发现单独使用曲妥珠单抗对复发转移性乳腺癌进行治疗，虽然可以改善患者的某些临床症状，但对总生存期改善并不明显[19]，其原因可能是：（1）曲妥珠单抗的耐药性与黏蛋白4(mucin-4,MUC4)异常升高表达有关，MUC4含有的EGF样结构域可与EGFR家族蛋白特异性结合，阻断曲妥珠单抗与HER2的结合位点，改变信号转导通路的正常表达，促进HER2过表达的乳腺癌癌细胞生长转移[18]，同时升高的MUC4还具有抗组织细胞黏附机制，可以促进肿瘤细胞的生长；（2）EGFR家族配体及受体异常表达可使信号转导通路异常表达，常见的如HER2可与HER3结合形成异源二聚体，激活下游PI3K/AKT信号通路，导致耐药细胞株的产生[20-21]；（3）胰岛素生长因子（IGF-1R）与HER2等EGFR家族拥有共同的信号通路，可以通过旁路激活途径活化PI3K/AKT和RAS/MAPK信号通路，导致乳腺癌细胞对曲妥珠单抗产生耐药[22-23]。

3　拉帕替尼治疗乳腺癌的作用机制

与曲妥珠单抗的作用机制不同，拉帕替尼作为一种双靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于EGFR和HER2两种生长因子受体。拉帕替尼可以抑制EGFR和HER2的下游效应子MAPK和AKT的激活，降低细胞信号传导通路中信号过多的现象，加速肿瘤细胞凋亡，协同抑制细胞生长。对于乳腺癌脑转移的患者，拉帕替尼能够透过血脑屏障在脑内达到一定的治疗浓度，进入肿瘤细胞内并在胞内阻滞HER2和EGFR的功能。临床研究发现[24]，拉帕替尼对PTEN缺失的HER2阳性细胞株仍然具有抑瘤活性。表达P95-HER2的细胞株由于缺乏HER2与曲妥珠单抗的结合位点，而使曲妥珠单抗治疗无效，而拉帕替尼能够抑制P95-HER2磷酸化从而阻断了下游信号通路传导，抑制肿瘤细胞的生长。正由于这种机制上的差异，使得拉帕替尼对某些经曲妥珠单抗等药物治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者依然有效，尤其对出现脑转移的患者疗效显著。

研究发现，拉帕替尼与曲妥珠单抗联用可获得叠加的效果。在2006年的ASCO年会上，报道1项国际多中心的对321例HER2阳性晚期乳腺癌患者进行的Ⅲ期临床试验，将患者随机分为两组进行，拉帕替尼联合卡培他滨组和单用卡培他滨组。拉帕替尼联合卡培他滨组中位肿瘤进展时间（36.9 w）约为单用卡培他滨组（19.7 w）的两倍，两组不良反应相差不大，联合组肿瘤脑转移的发生率明显降低。该研究表明，拉帕替尼在改善晚期乳腺癌患者的预后、提高患者的生存率中扮演重要角色。2011年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，研究者指出，曲妥珠单抗联用拉帕替尼可使死亡的相对风险降低72.1%(P=0.012)[13]。2013年一份研究调查表明，对于HER2过表达转移乳腺癌患者，使用拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗的临床获益率是单独给药组的2倍(24.7%vs 12.4%)，联合组和单独给药组的中位无进展生存时间分别为12.0 w和8.1 w[25]。最新的临床前试验再次证明，曲妥单抗和拉帕替尼在乳腺癌治疗中具有协同关系[26]。从副作用上看，拉帕替尼相对于其他传统化疗药物较小，常见副作用主要有中性粒细胞减少性发热、腹泻、皮疹、厌食等。

4　乳腺癌靶向治疗前景展望

随着肿瘤分子生物学的进步，分子靶向治疗在乳腺癌的治疗中地位愈加显著，特异性作用于肿瘤细胞表面的抗肿瘤药物在临床应用将会更加广泛。在乳腺癌靶向HER2治疗中，不仅需要考虑HER2过表达这一因素，同时需要综合考虑疾病阶段、肿瘤负荷、激素受体状态以及患者耐受性等因素。尽管曲妥珠单抗和拉帕替尼在治疗晚期及乳腺癌转移患者上各具优势，但在实际使用中仍面临着许多挑战。只有全面认识了HER2分子结构、功能以及配体的作用机理和乳腺癌细胞对HER2等表皮生长因子的反应机制，才能提出更有效的HER2分子靶向治疗的策略，并减少耐药的产生，解决耐药产生后的治疗问题。

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R 737.9

A

1004-0188（2016）01-0104-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.041

400038重庆，第三军医大学学员旅七营（孙启慧，田武国，赵先英）；第三军医大学附属大坪医院乳腺甲状腺血管外科（田武国）；第三军医大学医学检验系暨药学院化学教研室（赵先英）

赵先英，电话:023-68772357；E-mail:xianyingzhao@ali yun.com

（2015-10-12）