张建军 蔡维奇 张绍崎 方先林

(江苏省南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院暨徐州医学院附属宿迁医院泌尿外科，宿迁市 223800，E-mail：zjj3964632@sina.com)

论著·临床研究

吉西他滨与吡柔比星膀胱灌注预防非肌层浸润性膀胱癌术后复发的效果比较

张建军 蔡维奇 张绍崎 方先林

(江苏省南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院暨徐州医学院附属宿迁医院泌尿外科，宿迁市 223800，E-mail：zjj3964632@sina.com)

目的 对比吉西他滨与吡柔比星膀胱灌注预防非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)后复发的效果和安全性。方法 将行TURBT后的79例NMIBC患者随机分为吉西他滨组39例和吡柔比星组40例，于术后1周开始分别采用吉西他滨和吡柔比星规律膀胱灌注，比较两组的肿瘤复发率、无复发生存时间及化疗副作用发生情况。结果 随访12～32个月，吉西他滨组及吡柔比星组1年复发率分别为7.7%(3/39)、17.5%(7/40)，32个月累积复发率分别为12.8%(5/39)、25.0%(10/40)，两组1年复发率及累积复发率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。吉西他滨组及吡柔比星组患者的无复发生存时间分别为(29.57±1.03)个月和(21.31±4.70)个月，吉西他滨组无复发生存时间长于高于吡柔比星组(P<0.05)。吉西他滨组膀胱刺激症状及血尿发生率低于吡柔比星组(P<0.05)。结论 吉西他滨膀胱灌注预防NMIBC术后复发疗效满意,不良反应轻，值得临床应用。

膀胱癌；吉西他滨；吡柔比星；膀胱灌注；经尿道膀胱肿瘤电切术

在我国，膀胱癌的发病率居泌尿生殖系恶性肿瘤首位，70%～80%是非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)。行经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是治疗NMIBC首选方法，但术后容易复发。而应用化疗药物膀胱灌注化疗可延缓肿瘤复发，提高患者生存率。本研究对79例TURBT后的NMIBC患者采用吉西他滨或吡柔比星行膀胱灌注化疗，评估其疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年6月至2015年2月在我院行TURBT的NMIBC患者79例，均经术后病理确诊，男67例、女12例，年龄50～81岁，肿瘤单发69例、多发10例；初发肿瘤71例、复发8例，其中1例为既往行膀胱部分切除术后复发病例，7例为行TURBT术后复发病例。肿瘤直径为0.5～2.5(1.27±0.54)cm。术前常规行腹部、泌尿系彩超及胸片检查，予膀胱镜检查加活检，并行盆腔CT检查了解肿瘤浸润深度并明确有无盆腔淋巴结转移。所有病例均成功实施TURBT。采用随机数表法将患者分为吉西他滨组39例及吡柔比星组40例。两组性别、年龄、临床分期、肿瘤初复发情况及肿瘤单多发情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 患者临床资料比较

1.2 治疗方法 两组均于术后1周开始规律膀胱灌注。吉西他滨组：应用吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，生产批号：130407)1 000 mg加50 ml生理盐水经一次性导尿管注入膀胱内，保留30 min。吡柔比星组：应用吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，生产批号：1304C6)30 mg加5%葡萄糖注射液50 ml，经导尿管注入膀胱内，保留30 min。两组膀胱灌注开始时每周1次，共计8次，以后每月1次，共计10次。观察膀胱灌注后患者有无尿频、尿急、尿痛、血尿、皮疹、尿道狭窄表现，定期行血常规、尿常规、泌尿系彩超、肝肾功能等检查。术后第1年每3个月复查膀胱镜1次，第2、3年每6个月复查膀胱镜1次。

1.3 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料以(x±s)表示，比较采用独立样本t检验，无复发生存时间采用Kaplan-Meier分析，比较采用Log-Rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效比较 79例患者均随访至2016年2月，随访12～32个月，平均20个月。吉西他滨组及吡柔比星组的1年复发率及累积复发率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。吉西他滨组及吡柔比星组患者的无复发生存时间分别为(29.57±1.03)个月和(21.31±4.70)个月，吉西他滨组患者肿瘤无复发生存时间长于吡柔比星组(Log-Rank检验：χ2=4.419，P=0.036)，见图1。

表2 两组患者复发率的比较(n，%)

图1 两组患者的生存曲线

2.2 两组治疗后不良反应发生情况的比较 吉西他滨组的膀胱刺激症状及血尿发生率低于吡柔比星组(P<0.05)，两组均未见尿道狭窄、肝肾功能损害和其他不良反应发生。见表3。

表3 两组患者灌注治疗后不良反应发生情况比较(n，%)

3 讨 论

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，具有高复发性的特点，其中大部分为NMIBC。TURBT是NMIBC主要的治疗手段，但10%～67%的患者会在术后12个月内复发，24%～84%的患者在术后5年内复发，这与原发肿瘤切除不完全、肿瘤细胞种植或新发肿瘤有关[1]。有文献报告膀胱内灌注药物可使TURBT术后NMIBC近期复发率下降15%～20%，远期复发率下降6%左右[2]。因此，术后进行膀胱内药物灌注以降低或延缓肿瘤复发，对提高患者生存率具有重要意义。临床上用于膀胱灌注化疗的药物种类繁多，但对于哪种药物更具优势未达成共识。

吡柔比星是临床最为常用的化疗药物之一，是新一代半合成蒽环类抗肿瘤药物。膀胱灌注吡柔比星后仅少量被正常膀胱吸收，而在膀胱肿瘤组织中的浓度较高[3]，具有较好肿瘤组织靶向性分布，对肝、肾组织损害较小，全身不良反应轻。Kawamura等[4]认为采用30 mg 吡柔比星保留30 min预防术后复发效果最好，且副作用轻。

吉西他滨是一种新型化疗药物，具有抗肿瘤谱广、作用机制独特、毒性反应低等特点，最早应用于治疗肺癌和胰腺癌，近年来已被大量应用于晚期膀胱癌的静脉化疗，近期开始应用于膀胱癌的灌注化疗。其抗肿瘤的机制为：在被肿瘤细胞摄取后，发生磷酸化而被整合进入RNA和DNA，从而抑制细胞增殖并引起细胞凋亡，并可在人体肿瘤内长时间滞留，从而减少膀胱癌的复发。Dalbagni等[5]发现吉西他滨对高危且拒绝膀胱切除的膀胱癌患者是安全有效的。临床研究显示，将吉西他滨用作卡介苗治疗失败的高危膀胱癌术后膀胱局部灌洗的治疗药物，有良好的治疗作用[6-7]。通常应用卡介苗膀胱灌注治疗时常常出现较严重的不良反应，且目前国内大部分地区很难得到适合膀胱灌注的卡介苗剂型。曹明等[8]比较吉西他滨、丝裂霉素、表阿霉素和羟基树碱行膀胱灌注的疗效，结果发现采用吉西他滨灌注的患者2年无复发生存率显著下降，且吉西他滨1 000 mg剂量组和2 000 mg剂量组间效果相近，而常见的不良反应无明显差异。本研究结果显示，两组患者的1年复发率、32个月累积复发率比较，差异无明显统计学意义(P>0.05)，但吉西他滨组的无复发生存时间明显长于吡柔比星组(P<0.05)，提示采用1 000 mg吉西他滨行膀胱灌注化疗预防NMIBC复发具有良好效果。此外，吉西他滨组患者的膀胱刺激症状及血尿发生率均低于吡柔比星组(P<0.05)，提示吉西他滨行膀胱灌注化疗的不良反应更轻，具有更高的安全性。

综上所述，吉西他滨应用于预防NMIBC复发取得了较好的近期疗效，较吡柔比星不良反应更轻，为膀胱癌术后膀胱灌注化疗提供了新的思路，值得临床应用。但目前缺乏大样本数据且远期疗效不明确，有待于进一步研究。

[1] Sylvester RJ,van der Meijden AP,Oosterlinck W,et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables:a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials[J].Eur Urol,2006,49(3):466-467.

[2] Lamm DL.Intravesical therapy for superficial bladder cancer:slow but steady progress[J].J Clin Oncol,2003,21(23):4 259-4 260.

[3] 梁华民,齐文旭,张 明.膀胱癌保留膀胱术后膀胱灌注药物的疗效观察[J].中国肿瘤临床与康复,2010,17(1):67-68,71.

[4] Kawamura S,Fujioka T,Kubo T,et al.A course of pirarubicin vesical irrigation at thirty mg effectively prevents post-TUR recurrence of superficial bladder cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,1996,23(4):465-470.

[5] Dalbagni G,Russo P,Bochner B,et al.Phase Ⅱ trial of intravesical gemcitabine in bacille Calmette-Guérin-refractory transitional cell carcinoma of the bladder[J].J Clin Oncol,2006,24(18):2 729-2 734.

[6] Di Lorenzo G,Perdonà S,Damiano R,et al.Gemcitabine versus bacille Calmette-Guérin after initial bacille Calmette-Guérin failure in non-muscle-invasive bladder cancer:a multicenter prospective randomized trial[J].Cancer,2010,116(8):1 893-1 900.

[7] Porena M,Del Zingaro M,Lazzeri M,et al.Bacillus Calmette-Guérin versus gemcitabine for intravesical therapy in high-risk superficial bladder cancer:a randomised prospective study[J].Urol Int,2010,84(1):23-27.

[8] 曹 明,马辰凯,马 俊,等.吉西他滨膀胱灌注治疗复发性浅表性膀胱肿瘤的安全性与有效性[J].中华肿瘤杂志,2011,33(5):385-387.

Comparison of efficacy between intra-bladder perfusion with gemcitabine and pirarubicin for preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer

ZHANGJian-jun,CAIWei-qi,ZHANGShao-qi,FANGXian-lin

(DepartmentofUrologicalSurgery,SuqianPeople′sHospitalofNanjingDrumTowerHospitalGroup&theAffiliatedSuqianHospitalofXuzhouMedicalCollege,Suqian223800,China)

Objective To compare the efficacy and safety between intra-bladder perfusion with gemcitabine and pirarubicin for preventing the recurrence of non-muscle invasive bladder cancer after transurethral resection of bladder tumor(TURBT).Methods Seventy-nine patients with non-muscle invasive bladder cancer after TURBT were randomly divided into gemcitabine group(n=39) and pirarubicin group(n=40).The gemcitabine group and pirarubicin group received regular intra-bladder perfusion with pirarubicin and gemcitabine after one week of TURBT respectively.The tumor recurrence rate,recurrence-free survival time and adverse reactions of chemotherapy were compared between the two groups.Results The patients received follow-up of 12-32 months.The one-year recurrence rates of the gemcitabine group and pirarubicin group were 7.7%(3/39) and 17.5%(7/40) respectively,the 32-month cumulative recurrence rates of the gemcitabine group and pirarubicin group were 12.8%(5/39) and 25.0%(10/40) respectively.There was no statistical difference in the one-year recurrence rate or 32-month cumulative recurrence rate between the two groups(P>0.05).The recurrence-free survival times of the gemcitabine group and pirarubicin group were (29.57±1.03) months and (21.31±4.70) months respectively,and the time of the gemcitabine group was longer than that of the pirarubicin group(P<0.05).The incidence rates of urinary disorders and hematuresis in the the gemcitabine group were lower than those in the pirarubicin group(P<0.05).Conclusion Intra-bladder perfusion with gemcitabine can obtain a satisfied efficacy and has slight adverse reactions for preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer,and is worthy of clinical application.

Bladder cancer,Gemcitabine,Pirarubicin,Intra-bladder perfusion,Transurethral resection of bladder tumor

张建军(1986～)，男，硕士，主治医师、讲师，研究方向：泌尿系肿瘤的基础及临床研究。

R 737.14

A

0253-4304(2016)09-1260-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.20

2016-04-07

2016-06-30)