阴茎海绵体注射在勃起功能障碍诊治中的应用

2016-01-24范叶柏陈翔金拓戴继灿

中国男科学杂志 2016年10期

关键词：海绵体前列腺素阴茎

范叶柏陈翔金拓戴继灿

1. 佳木斯市妇幼保健院（佳木斯 154002）；2. 上海交通大学医学院附属仁济医院；3. 上海交通大学药学院

阴茎海绵体注射在勃起功能障碍诊治中的应用

范叶柏1△陈翔2△金拓3戴继灿2*

1. 佳木斯市妇幼保健院（佳木斯 154002）；2. 上海交通大学医学院附属仁济医院；3. 上海交通大学药学院

阴茎海绵体注射或阴茎海绵体内注射（intracavernous injection, ICI）是泌尿外科/男科常见的临床操作技术，上世纪80年代即已用于男性勃起功能障碍的治疗。本文将对阴茎海绵体注射在勃起功能障碍诊治中的应用进展进行综述。

一、阴茎海绵体血管活性药物注射

（一）注射方式

ICI的目的是将药物注入阴茎海绵体腔内，诱导阴茎勃起以完成对疾病的诊断或治疗。注射部位选择在阴茎两侧的中部，以避开背神经、血管、尿道以及阴茎头部。因两侧海绵体腔是连通的，在任一侧注射均可使药物进入两侧海绵体内。注射针头一般选用27~30G规格以减小对海绵体的损伤，需注意进针深度以免注入尿道或皮下。在注射完成后，需压迫注射部位数分钟以避免血肿形成[1]。

（二）注射药物

海绵体注射的药物多为各类血管活性药物，其主要作用机制是通过舒张海绵体平滑肌，使海绵体充血，获得勃起状态。曾经使用过的药物包括罂粟碱、前列腺素E1、酚妥拉明、血管活性肠肽、酚苄明、百里胺和硝普钠等多种，这些药物的药效与副作用不尽相同，可通过单独使用或混合使用来诱发勃起。混合使用可减少每种药物的剂量，增加有效率。目前在国内较常用的药物是罂粟碱、前列腺素E1和酚妥拉明。

罂粟碱是一种生物碱，在体内经肝脏代谢。其对磷酸二酯酶（PDE）有非特异性的抑制作用，因而可以抑制平滑肌中cAMP和cGMP的降解，使海绵体组织松弛。此外，罂粟碱可封闭肌细胞膜上电位依赖钙通道，抑制钙离子内流引起的肌肉收缩[2]。罂粟碱可以单独使用诱发勃起现象，但有效率较低。同时，该药副作用发生率较高，主要表现为肝酶升高、阴茎持续勃起和海绵体纤维化。近年来该药已很少单独用于海绵体注射。

前列腺素E1可与平滑肌细胞的前列腺素E1特异性受体结合，激活腺苷环化酶，增加细胞内cAMP，使肌肉松弛；其还可与交感神经的特异性受体结合，抑制去甲肾上腺素的释放，调节交感神经节律，促使阴茎勃起[3]。该药可单独使用诱发勃起，具有很高的有效率，是目前最常用的药物。该药在海绵体局部代谢，约1h即可代谢完毕，较少进入海绵体外循环，副作用发生率相对较低，几乎不引起阴茎持续勃起。其主要缺点是注射部位勃起疼痛的发生率较高，药价较贵且需要冰箱储存。

酚妥拉明是短效非选择性α受体阻滞剂，可以降低交感神经兴奋性，使阴茎更易于勃起。该药单独使用难以诱发勃起，常和其他药物混合使用以降低给药剂量，提高有效率，减少副作用的发生。其副作用主要为外周α受体阻滞效应，包括低血压、心动过速、鼻黏膜充血和胃肠道不适等，在注射剂量较低时较少发生。

（三）勃起功能障碍的评估

阴茎海绵体内注射血管活性药物后可独立于神经及激素性因素诱发勃起，常用于血管性勃起功能障碍的评估。正常情况下，在注射后10min左右，可诱发勃起现象，并持续30min左右[4]。注射后通过生殖器刺激或视听刺激，能够更好地诱发接近生理状态的勃起现象[5]，可通过测量阴茎长度、周径、硬度、勃起角（站立位阴茎与大腿夹角）等来评估勃起质量[1]。

一般认为，海绵体注射血管活性药物后产生正常勃起现象可以排除血管性勃起功能障碍，需要寻找其他病因；而注射后不能勃起或是勃起时间及硬度不足则提示存在血管性因素[3]。但是，鉴于该方法存在较高的假阳性，不单独用于确诊血管性勃起功能障碍，通常需要与多普勒超声检查联合使用，获得阴茎勃起状态下的血流动力学参数后进行综合判断[2]。除单独使用ICI诱发勃起外，还可使用ICI联合口服PDE5抑制剂诱发勃起。该方法能够减少血管活性药物用量，取得更好的勃起效果，还可减少阴茎持续勃起等并发症的发生[6]。

因不同个体对于血管活性药物的敏感性不同，为避免出现阴茎持续勃起，海绵体注射药物时需从小剂量开始，如不能诱发完全勃起，则可逐渐增加剂量。单独使用前列腺素E1的剂量通常为5~40 μg，罂粟碱通常为10~30mg。混合制剂一般为前列腺素和酚妥拉明双药混合剂（浓度分别为10μg/mL和0.5mg/mL）、罂粟碱和酚妥拉明双药混合剂（浓度分别为30mg/mL和0.5mg/mL）以及前列腺素、罂粟碱和酚妥拉明三药混合剂（浓度分别为10μg/mL、30mg/mL和0.5mg/mL），根据混合制剂组分不同，用量一般在0.25~1mL[1]。

海绵体注射血管活性药物的禁忌证主要与药物的药理作用有关，主要包括失代偿性心衰、严重冠心病、近期发生心脑血管事件、严重的肝功能异常（罂粟碱）、青光眼（罂粟碱）、前列腺增生伴残余尿增加（罂粟碱），镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤和白血病等，已有异常勃起病史的患者因易于发生阴茎持续勃起，也不宜进行海绵体血管活性药物注射。

（四）血管活性药物注射治疗勃起功能障碍

海绵体内注射血管活性药物诱发勃起既可用于评估阴茎血管功能，也用于勃起功能障碍的治疗，其注射方法、药物和剂量与进行评估时相同。在确定诱发完全勃起的药物剂量后，即可长期应用该剂量进行治疗。若在治疗中出现疗效减弱，可在医生指导下调整药物剂量、更换药物种类或是使用混合制剂[7]，也可选择与口服PDE5抑制剂联合使用[8]。因口服药物的普及，该方法目前属于勃起功能障碍的二线治疗手段，较口服PDE5抑制剂有效率更高[9]，适用于口服药物无效的患者[10]。

因血管活性药物注射起效快，持续时间较短，通常在性生活前由配偶或患者进行自我注射。医生需对患者进行指导并观看患者自我注射，以确认其掌握了注射方法、部位及剂量。为避免阴茎持续勃起及远期并发症，一般每周注射不超过2次，一天内只能进行一次注射，且每次注射需选择不同的部位。血管活性药物注射存在引发阴茎持续勃起和其它远期并发症的可能，故患者必须具备足够的依从性，在治疗前需要详细了解相关风险以及发生阴茎持续勃起的处理方式。长期使用血管活性药物注射的患者常出现主动中止治疗的现象，退出治疗率可达30%~50%，其原因可能与性欲减退和疗效减弱等多种原因有关[3,11,12]。

海绵体内注射血管活性药物的近期并发症主要有头晕、局部血肿、注射部位疼痛（前列腺素E1常见）和阴茎持续勃起（罂粟碱常见），通过混合使用药物可降低近期并发症的发生率。近期并发症中最严重的是阴茎持续勃起，即勃起状态持续4h以上不能消退，如不及时处理可导致海绵体组织破坏，丧失勃起功能。在轻度阴茎持续勃起早期可尝试口服肾上腺素激动剂特布他林及局部冷敷等方法，如无效则需在局麻下穿刺海绵体放血并使用肾上腺素激动剂灌洗，灌洗过程中需密切注意血压和心电图变化[13]。对于进行自我注射治疗的患者，阴茎勃起持续2h以上时即需要及时联系医生进行处理。

海绵体内注射血管活性药物的远期并发症是局限性或广泛性的海绵体纤维化。一般认为该并发症是由于注射时的损伤以及药物的毒性作用所引起，小的局限性纤维化通常会在停止治疗后三个月完全恢复。无论何种药物，长期使用后均可发生海绵体纤维化，其中使用罂粟碱治疗的病人具有更高的发生率。不可逆的局部纤维化可导致阴茎弯曲，广泛纤维化则可使勃起功能完全丧失，通常需要手术治疗。

二、其他物质海绵体注射治疗

（一）基因重组质粒注射治疗勃起功能障碍

既往的勃起功能障碍治疗手段均属于对症疗法，虽然能够不同程度地改善勃起功能障碍的症状，但无法消除勃起功能障碍的病因，需要每天或按需在性生活前进行治疗。国外学者在勃起机制研究的基础上，提出了通过阴茎海绵体内注射基因重组质粒，将促进勃起的相关基因转入海绵体内，增加海绵体内该基因表达量，在较长的一段时间内恢复并维持勃起功能的疗法，即基因治疗。

既往基础研究和啮齿动物实验发现大电导率钙敏感钾通道蛋白（large-conductance, calcium-sensitive K channel, Maxi-K）在调节海绵体平滑肌细胞节律及勃起的发生上有着重要的作用[14]。Melman等据此构建了含平滑肌特异性Maxi-K基因的重组质粒，并进行了海绵体内注射Maxi-K重组质粒用于治疗勃起功能障碍的一期临床试验。安全性研究发现这一治疗手段安全性较好，未观察到副作用，也不会对精液中Maxi-K基因表达产生影响[15]。疗效研究也发现，单次注射后，能够改善勃起功能且疗效可维持6个月之久[16]。但是，这一临床试验样本量较小且缺乏对照组，证据等级较低。其他基因用于勃起功能障碍治疗的研究则仅停留于动物实验阶段，因此基因治疗在勃起功能障碍中的临床疗效仍有待进一步验证。

（二）细胞注射治疗勃起功能障碍

目前关于细胞注射疗法的研究主要集中于前列腺癌根治手术或糖尿病引起勃起功能障碍中，既往在动物实验中尝试使用骨髓、脂肪、脐带血、胚胎等多种来源的干细胞进行海绵体注射治疗此类勃起功能障碍，取得了一定的疗效，但却少有相关临床试验的报道[17]。

Bahk等[18]在7位糖尿病性勃起功能障碍的患者中进行了脐带血干细胞海绵体内注射的初步临床试验，发现该疗法可以改善勃起功能，使6名患者重新出现晨勃，但在大部分患者中，勃起硬度不足以完成性交，需要口服药物辅助治疗。长期随访还发现，在治疗后11个月，只有一名患者的疗效能够得到维持。Levy等[19]在8位勃起功能障碍患者中进行的临床试验使用胎盘基质来源的间充质干细胞进行海绵体注射治疗，在6个月的随访中发现该疗法可以改善动脉收缩期峰值血流速度，且部分病人自觉勃起功能有所改善，尽管病人治疗前后的国际勃起功能指数评分未见差异。

在Yiou等[20]的研究中使用骨髓单核细胞（含有间充质干细胞、内皮祖细胞和造血干细胞）对12名前列腺癌根治术后勃起功能障碍的患者进行了海绵体内注射治疗。在6个月的随访中观察到了国际勃起功能指数评分、硬度评分及动脉收缩期峰值血流速度的改善。Haahr等[21]在17名前列腺癌根治术后勃起功能障碍的患者中进行了海绵体内注射脂肪来源干细胞临床试验。研究发现在无术后尿失禁的患者（n=11）中，干细胞注射取得了较好的疗效，有8人国际勃起功能指数评分显著改善，并能够完成性交；而存在术后尿失禁的6名患者则未发现勃起功能改善。总体而言，勃起功能障碍相关细胞注射治疗研究提示该疗法具有较好的安全性，具有一定的短期疗效，但在适应症、与已有治疗方法比较以及长期疗效方面还需要进一步的探讨和研究。

阴茎海绵体注射血管活性药物是最早用于勃起功能障碍治疗的有效方法之一，也是当时勃起功能障碍的首选疗法，随着口服PDE5抑制剂的发明，其治疗应用已退居二线，作为PDE5无效患者的可选治疗方案。目前ICI主要和多普勒超声联合用于勃起功能障碍的病因诊断和阴茎血流动力学评估。目前基因治疗和干细胞治疗的基础研究进展迅速，随着更多临床试验的开展，ICI有望再次发挥重要作用。

致谢：本文受国家自然科学基金（编号：81470183）项目资助

勃起功能障碍; 阴茎海绵体注射

1 朱积川. 阴茎勃起功能障碍. 见: 吴阶平, 顾方六, 郭应禄, 杨勇, 主编. 吴阶平泌尿外科学. 济南: 山东科学技术出版社,2004, 1415-1449

2 Burnett AL. Philadelphia: Elsevier Saunders,2012, 721-748

3 Ahlen Hv, Kleisch S. Germany: Springer Verlag, 2010, 279-318

4 Hatzimouratidis K, Eardley I, Giuliano F, et al. http:// uroweb.org/guideline/male-sexual-dysfunction/. Updated 2015

5 Tang J, Tang Y, Dai Y, et al. Urol Int 2013; 90(4): 460-464

6 Yang Y, Hu JL, Ma Y, et al. J Urol 2011; 186(1): 228-232

7 Seyam R, Mohamed K, Akhras AA, et al. Int J Impot Res 2005; 17(4): 346-353

8 Al-Adl AM, Abdel-Wahab O, El-Karamany T, et al. Arab J Urol 2011; 9(2): 153-158

9 Mulhall JP, Simmons J. BJU Int 2007; 100(6): 1313-1316

10 Nagai A, Kusumi N, Tsuboi H, et al. Acta Medica Okayama 2005; 59(6): 279-280