李波，　张旭光

150010 哈尔滨，哈尔滨市儿童医院心血管内科



川崎病专栏

川崎病的诊断及鉴别诊断

李波，张旭光

150010 哈尔滨，哈尔滨市儿童医院心血管内科

【摘要】川崎病(KD)是一种严重的全身血管炎综合征，能对心血管系统造成严重的损害。目前，KD已成为最常见的小儿后天获得性心脏病病因之一。但KD的病因尚未明确，且KD缺乏特异性的临床表现和权威性的实验室检测指标。本文综述了现有的KD诊断及鉴别诊断的方法。正确的诊断及鉴别诊断是采取规范化治疗措施及减少KD对心血管损害的关键。

【关键词】川崎病；实验室指标；诊断；鉴别诊断；儿童

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一种病因未明的全身血管炎综合征，临床特点为急性发热、皮肤黏膜损害和淋巴结肿大，故又称皮肤黏膜淋巴结综合征，在1967年由日本Tomisaku Kawasaki首次报道。KD主要好发于婴幼儿和年幼期儿童，其发病率有逐年增高的趋势。由于KD对心血管系统的严重损害，目前已成为最常见的小儿后天获得性心脏病病因之一，并且是成年后缺血性心脏病发生的危险因素。

典型KD的临床诊断标准经过了多次修订。从1970年日本KD研究会第1次制定了KD诊断标准开始，到2002共经过5次修订。美国儿科学会和心脏病学会联合在2004年制定了美国的KD诊断标准，并于2006年公布了KD诊断和治疗指南[1]。国内目前在KD的诊断方面主要参考日本和美国的标准。由于KD缺乏特异性的临床表现和权威性的实验室检测指标，其诊断主要根据临床表现，并需进行谨慎的鉴别诊断。因此，本文对KD的诊断及鉴别诊断进行介绍，并总结近年研究发现的潜在诊断或判断KD预后的生物标志物。

1典型KD的诊断标准及临床表现

典型KD的诊断标准：发热≥5 d，并具有以下主要临床表现5项中的4项以上：(1)双眼球结膜充血，无渗出物；(2)口唇潮红皲裂，口腔黏膜弥漫性充血，杨梅舌；(3)躯干、四肢多形性红斑皮疹；(4)急性期掌跖红斑、手足硬性水肿，恢复期指趾端膜状脱皮；(5)颈淋巴结非化脓性肿大。若发热≥5 d，主要临床表现不足4项，但在超声心动图或血管造影发现有冠状动脉病变者，也诊断为典型KD[2]。

诊断中需特别注意KD各主要临床表现的特点：(1)发热：一般情况下发热持续5 d以上，抗生素治疗无效。日本在2002年第5次修订的诊断标准中就发热进行了重新解读：对于早期应用静脉注射免疫球蛋白使发热持续时间≤4 d者按照以前发热≥5 d对待。美国的诊断标准提出：对于婴幼儿出现不明原因发热，时间≥5 d并有主要临床表现中任何一项者，在鉴别诊断时应考虑到KD，并应常规做心脏超声检查，若并发冠状动脉病变者即可明确诊断[1]。(2)眼结膜充血：常于起病的3～4 d出现双侧眼结膜充血，以球结膜最为明显，其特点为非渗出性非化脓性充血，裂隙灯下可见虹膜睫状体炎或前葡萄膜炎。(3)口唇和口腔改变：口唇潮红、干燥、皲裂、脱皮和血痂，口腔黏膜弥漫性充血，舌质红、舌乳头突起呈杨梅舌，扁桃体肿胀充血，但不伴咽扁桃体的渗出性改变及口腔溃疡。(4)皮肤改变：皮疹为多形性，以躯干部、四肢及会阴部均较多见，呈现充血性多形性红斑、荨麻疹样、地图样融合疹，稍突出皮肤表面，部分患儿可出现卡介苗接种处红肿，是本病比较特异的表现，主要见于1岁以内的婴儿，在卡介苗接种后1年左右。(5)急性期手掌和足底潮红、指趾关节红肿、手足硬性肿胀，伴疼痛，重者行走障碍；恢复期指趾端皮肤干硬，从指趾甲周开始出现膜状或套状脱皮，其他部位如肛门周围也多见脱皮症状，指趾甲有横沟(Beau线)样改变，严重者指甲变黑，脱落。(6)50%～70%患儿早期有颈部淋巴结肿大，其直径≥1.5 cm，呈非化脓性，可有触痛，常因淋巴结肿大疼痛而致使头颈部处于强迫体位。

由于KD的主要病理改变是急性非特异性血管炎，故而心血管是KD最主要的受累组织器官，其中心内膜、心肌、心包、心脏传导系统及冠状动脉均可受累。发生冠状动脉瘤或冠状动脉狭窄者可无临床表现，少数可有心肌梗死的症状；重症患者可因严重的心血管并发症而最终死于心力衰竭、心源性休克及心律失常。KD在心脏以外的并发症包括：(1)呼吸系统可合并间质性肺炎，表现为咳嗽、喘息。(2)消化系统可合并胆囊炎、胆管炎、肝功能异常以及麻痹性肠梗阻等，表现为胃肠道不适、恶心、呕吐、腹痛、腹胀及黄疸等。(3)神经系统可合并无菌性脑膜炎，表现为嗜睡、烦躁(小婴儿表现易激惹),甚至抽搐，少数出现周围神经麻痹。(4)关节炎或关节痛可出现在起病后第1周内，累及小的指间关节或大的负重关节，10 d后以大关节(膝关节或踝关节)为主，重者可因关节疼痛而致跛行。(5)泌尿系统：在KD病例中发病早期尿液中可见无菌性脓尿[3]，尿沉渣镜检可见白细胞增多，尿细菌培养阴性。

2辅助诊断KD的常规实验室指标

虽然KD患儿的实验室指标改变并不具特异性，但仍有一些指标在KD诊断中具有重要意义。在2004年美国心脏病协会KD诊断指南中推荐了8项实验室指标：(1)C反应蛋白≥30 mg/L；(2)血沉≥30 mm/h；(3)血浆白蛋白≤30 g/L；(4)贫血；(5)丙氨酸转氨酶升高；(6)血小板>450×109/L；(7)外周血白细胞≥15×109/L；(8)尿白细胞≥10个/HP[3]。这些指标如贫血和血小板升高常在发病5～7 d后出现变化，且根据指南，对于发热≥5 d且存在2～3项临床特征的患儿，以上实验室指标≥3项即可初步诊断[4]。在KD的急性期，C反应蛋白、血沉等常规实验室指标于热退前明显升高，一般在病程6～8周恢复正常；而血浆白蛋白急性期会出现降低，由于其为肝细胞合成，在KD中降低的原因多为肝功能损害、血管炎性病变渗出、肾脏器官受累导致正常排泄屏障功能受损大量白蛋白排出等。上述实验室指标虽为非特异性，但几乎所有的KD患儿均存在上述指标的异常变化，故在诊断KD时具有重要的参考价值[5-6]。

3潜在的诊断或判断KD预后的生物标志物

除上述常见的临床实验室指标外，目前研究还发现了一些可以作为潜在的诊断KD或判断KD预后的生物标志物。例如，KD患者早期血浆脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)水平明显增高，提示BNP水平升高在KD急性期具有参考诊断价值；且研究发现BNP与血C反应蛋白水平呈正相关，提示KD急性期患儿血浆BNP水平升高与心肌炎症及炎性因子升高有关，可作为间接反映KD患儿心肌损伤程度的敏感指标[7]。Ehara等[8]的研究发现，与发热/健康对照组相比，KD急性期患者体内的CD8T细胞数明显降低，但分属中CD69+CD8T细胞比例却显著增加，提示CD69+CD8T细胞的数量可能在KD的诊断中具有指导意义。Yu等[9]在2009年发现了KD患者体内的纤维蛋白原相关蛋白——纤维蛋白原、α1-抗胰蛋白酶、丛生蛋白(plasma clusterin,PC)以及CD5抗原样蛋白水平在KD急性期患者血浆中显著升高；他们的后续的研究又发现当KD患者血浆中PC水平低于12 mg/L时，与远期发生冠状动脉病变的发生率具有正相关性[10]，提示PC在疾病的诊断、预后的判断方面具有潜在的意义。另有研究表明，与发热性疾病对照组相比，KD患者血清结合珠蛋白与载脂蛋白A1比值4.74±2.73，与上呼吸道感染1.40±0.98、手足口病2.24±1.19、支气管肺炎2.03±1.88相比均显著升高(均P<0.001)[11]，提示结合珠蛋白/载脂蛋白A1可能成为诊断KD的一个新指标。由中性粒细胞以及单核细胞分泌的诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthases,iNOS)在血管损伤过程中起促进作用，研究发现KD急性期患者体内中性粒细胞分泌的iNOS(n-iNOS)水平较正常对照组明显升高，而随着病情的发展以及静脉注射丙种球蛋白治疗，n-iNOS水平逐渐降低，但最终合并冠脉损害的KD患者体内的n-iNOS水平在疾病各阶段都高于无冠脉损害的患者[12]，提示n-iNOS具有诊断以及判断KD预后的潜力；在单核细胞分泌的iNOS(m-iNOS)方面，KD急性期以及IVGG治疗后的前两周，m-iNOS水平与正常对照组相比无显著变化，但最终合并冠脉损害的KD患者体内m-iNOS水平在静脉注射丙种球蛋白治疗2周后开始增加，并在发生冠脉损害时达高峰[12]，提示m-iNOS具有判断KD预后的潜力。在一项来自美国斯坦福大学的临床研究中，研究者分析了KD组以及发热对照组的血液以及尿液，结果发现与发热对照组相比，KD患者体内的淋巴细胞特异性基因标志物―磷酸肌醇3激酶信号通路(P=0.003)、T细胞受体信号通路(P=0.005)、辅助型T细胞分化(P=0.03)以及NK细胞信号通路(P=0.04)的表达水平显著降低[13]，提示上述信号通路的表达水平可能用来辅助诊断KD。Ko等[14]对100例KD患者以及114例发热对照患者的血浆样本进行分析，结果发现KD患者血浆中干扰素γ诱导蛋白10(IFN-γ-inducible protein 10,IP-10)水平(3 037±227)ng/L，较发热对照组(672±130)ng/L显著升高(P<0.001)，并提出了当IP-10水平>1 318 ng/L时对KD具有诊断意义。然而，上述指标对KD的诊断提示意义多来自于单中心的报道，且大部分指标在KD的诊断中并不具有特异性，因此，在寻找诊断KD的实验室金标准中仍有很多工作要做。

4KD的鉴别诊断

KD的鉴别诊断在临床工作中十分重要，因为KD的临床表现为非特异性，与许多疾病具有相似之处，所以在诊断中需要排除其他疾病以便确定正确的治疗方案。需鉴别的疾病如下：

猩红热：患者也可表现为发热、皮疹、杨梅舌等特点。但其发病年龄较大，常有疾病接触史，口周苍白圈，无眼结膜充血及典型四肢末端表现，超声心动图检查无冠状动脉损害，咽拭子培养A组链球菌阳性，抗链球菌溶血素“O”增高，青霉素或β内酰胺类药物治疗有效。

渗出性多形性红斑：该病的黏膜病变可累及眼、口腔及外生殖器，眼部及口唇可有脓性分泌物及伪膜形成，有化脓性眼结膜炎；皮疹可有渗出疱疹和溃疡，而KD无上述特征。

幼年类风湿关节炎全身型：该病也表现为持续发热、皮疹、关节肿胀、浅表淋巴结肿大，外周血白细胞总数增高、血沉和C反应蛋白均明显增高，且抗生素无效。但该病病程相对长，无眼结膜充血、口唇皲裂、杨梅舌及四肢末端表现，超声心动图检查无冠状动脉损伤的典型表现，且血清类风湿因子阳性。虽然如此，但不完全型KD与全身型幼年类风湿关节炎的鉴别有时会非常困难，往往在患儿出现明显的关节症状及对大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗失败时才能明确诊断。

出疹性病毒感染疹：EB病毒感染多表现发热、皮疹、全身浅表淋巴结肿大及肝脾大，甚至超声显示冠状动脉病变。但该病不伴有口唇皲裂、杨梅舌及手足硬性水肿、脱皮等。实验室检查可见淋巴细胞增多，异型淋巴细胞比例增加，且噬异凝集试验及血清EB病毒IgM抗体阳性。麻疹患儿有流行病学接触史，卡他症状明显，可有畏光、双眼分泌物多，口腔颊黏膜有Koplik′s斑，但麻疹不伴有手足硬性水肿、脱皮及冠脉改变。麻疹IgM抗体阳性有助于鉴别。

脓毒症：表现为发热、皮疹、外周血白细胞总数增高，且中性粒细胞为主等特点与KD相同，金黄色葡萄球菌脓毒症时也可有杨梅舌。但脓毒症感染中毒症状重，无典型四肢末端表现，无冠脉改变，血培养阳性，抗生素有效。

耶尔森菌感染：感染的某些征象符合KD的诊断条件，如发热、心脏超声显示冠状动脉病变，但常伴有腹泻等消化道症状，严重者可出现肾衰竭。粪便中可找到耶尔森菌，血清抗体效价有助确认。此菌对许多抗生素在实验室有效，但临床应用疗效不佳。总之，KD作为一种儿童最常见的获得性心脏病越来越得到儿科医生的重视，依据临床表现及实验室指标进行正确的诊断和及时的干预对减少心血管并发症的发生具有重要的意义。

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(本文编辑：刘颖)

Diagnosis and differential diagnosis of Kawasaki disease

LIBo，ZHANGXuguang.

DepartmentofCardiovascularMedicine,HarbinChildren′sHospital，Harbin150010，China.

【Abstract】Kawasaki disease(KD)is characterized by acute systemic vasculitis，which may lead to serious cardiovascular complications.At present，KD has become one of the most common reasons for acquired heart disease in children.However,the cause of KD is still unknown,and KD lacks specific clinical manifestation and the authoritative laboratory indexes.Correct diagnosis and differential diagnosis play a key role in standardized treatment to reduce cardiovascular injury.This article reviews the recent advance in the methods of diagnosis and differential diagnosis of KD.

【Keywords】Kawasaki disease(KD)；Laboratory index；Diagnosis；Differential diagnosis;Children

作者简介：李波(1961-)，女，主任医师。研究方向：小儿心血管内科疾病的诊治通讯作者：李波，E-mail：18686863061@163.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.02.001

【中图分类号】R725.4

【文献标识码】A

【文章编号】1674-3865(2016)02-0125-04

(收稿日期：2016-03-17)