许丽，　刘亚丽，　魏克伦

110016 沈阳，解放军沈阳军区总医院儿科(许丽，刘亚丽)；110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院新生儿科(魏克伦)



综述

中西医结合治疗婴儿胆汁淤积性肝病临床研究现状

许丽，刘亚丽，魏克伦

110016 沈阳，解放军沈阳军区总医院儿科(许丽，刘亚丽)；110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院新生儿科(魏克伦)

【摘要】婴儿胆汁淤积性肝病是婴儿期(包括新生儿期)常见的肝胆疾病之一，在活产婴中发生率为1/2 500～1/5 000。患儿若胆汁淤积持续不缓解，可加速肝细胞损害，随病程进展而发展为肝纤维化和肝硬化。如何选择有效药物进行早期治疗，尤为关键。本文从分析婴儿胆汁淤积性肝病的病因、发病机制及临床特点，探讨现阶段婴儿胆汁淤积性肝病的治疗方法入手，分析中西医结合治疗的优势，不仅在保肝、抗炎以及整体免疫调解方面显示出综合治疗的优势，并可达到增加疗效、改善预后的目的。

【关键词】婴儿胆汁淤积性肝病；中药；中西医结合；治疗；儿童

婴儿胆汁淤积性肝病(infantile cholelstatic hepatopathy,ICH)是婴儿期(包括新生儿期)常见的疾病之一，兼有胆汁淤积和肝病两方面的表象[1]。ICH在国内尚缺乏流行病学资料，但普遍认为其发病率明显高于西方国家[2]。ICH在活产婴中发生率为1/2 500～1/5 000，目前已成为中国儿童肝病的首位住院原因[3]。ICH是由各种原因引起的肝细胞和(或)毛细胆管分泌功能障碍，或胆管病变导致胆汁排泄减少或缺乏，同时合并病理性肝病体征(质地变硬或肝肋下>2 cm)，谷丙转氨酶和(或)谷草转氨酶增高等肝功能异常[4]，已得到临床医师普遍关注[5]。患儿若胆汁淤积持续不缓解，可加速肝细胞损害，随病程进展而发展为肝纤维化和肝硬化。因此，如何选择有效药物进行早期治疗，尤为关键。对ICH治疗西医多采用护肝、降酶、利胆及支持等治疗，明确有病毒或细菌感染的药物选用也有一定的局限性，疗效不理想。中医胆汁淤积性肝病属黄疸范畴，病位在肝胆、脾胃，常选活血化瘀、清热利湿、凉血化痰等方法，辨证论治是中医的主要原则[6]。因此，中西医联合治疗，可充分发挥互补效应，不仅具有一定的抗炎的作用，而且在保肝、抗炎、抗肝纤维化以及整体免疫调解方面显示出综合治疗的优势，达到增效减毒的目的。

1ICH病因与临床特点

该病病因广泛，不同病因肝损害机制的临床特点及预后不同。感染是一个重要因素，其中巨细胞病毒(cytomegaoviyns，CMV)感染，细菌感染(脓毒症、尿路感染、支气管肺炎)为主要原因，其他包括营养方式、遗传代谢性疾病及特发性婴儿胆汁淤积症等[7]。黄志华等[8]总结1 096例ICH患儿发现，其中胆道闭锁占33.5%，CMV肝炎20.8%，遗传代谢病8.93%，病因不明28.46%。

1.1感染因素所致胆汁淤积性肝病胎儿及婴儿时期的CMV感染常累及肝脏，是引起ICH中最常见的病因。CMV感染在国内相当普遍，在临床实践中约有1%新生儿胆汁淤积症被诊断为CMV肝炎[9]。胆汁淤积性肝病是CMV导致的病毒性肝病的主要类型[10]，临床表现为持续性黄疸，肝脏肿大，部分伴有脾脏肿大，粪便浅黄，甚至白色，听力损害等。婴儿尤其新生儿在革兰阴性菌(埃希菌多见)感染时，会引起肝脏病变和肝内胆汁淤积，有文献报道脓毒症时，可有胆汁淤积，其临床表现与细菌感染相关性肝脏损害严重性有关[4]。刘圣煊等[2]研究表明，由梅毒引起的婴儿肝损害发病率在国内有上升趋势，原因不明的胆汁淤积性肝病占28.21%。

1.2新生儿肠外营养相关性胆汁淤积(parenteral nutrition associated cholestasis,PNAC)肠外营养在临床上广泛应用，挽救了无数新生儿的生命[11]，但其相关并发症也日渐引起临床医生的关注，其中PNAC是最常见的并发症，PNAC又名继发性胆汁淤积。目前，PNAC的发生机制尚不明确，可能的危险因素包括低出生体质量、早产、肠外营养持续时间、缺乏肠内喂养、脓毒症、相关酶缺乏、遗传因素、氨基酸的成分和水平、非蛋白热量摄入过多及有毒微量元素作用等[12]。资料显示，应用肠外营养的PNAC发生率为15.63%[12]，与国外报道的7.4%～84.0%[13]及国内报道的14.7%～23.4%[14-15]均接近。早产是诱发PNAC的重要因素之一。研究表明胎龄越小，出生体质量越低，PANC的发生率越高[16]。肠内营养在早产儿肝胆、胃肠功能发育过程中非常重要[17]。因此，极低出生体重儿应尽早开始肠内喂养。

1.3其他累及肝内外胆管的疾病，如胆道闭锁、胆总管囊肿、胆结石、Alagille综合征、胆汁黏稠、新生儿硬化性胆管炎等。其中，金溪县家族性肝内胆汁淤积是一组常染色体隐性遗传病，发病率为1/5 000～1/100 000[18]；原发性胆汁酸合成缺陷是一种罕见的染色体隐形遗传疾病，约占ICH的1%～2%，国内已有3例报道[19-20]。

2ICH治疗

2.1西医治疗

2.1.1抗病毒治疗是婴儿期肝炎综合征治疗的重要部分。针对CMV肝炎目前常用的抗病毒药物为更昔洛韦，该药对CMV肝炎治疗后近期效果较好[21]。因此，国内西医对CMV感染淤积性肝病的治疗，仍将更昔洛韦作为儿童严重CMV感染的一线药物，但由于更昔洛韦只是病毒抑制剂，只能抑制病毒产毒性感染，终止病毒对肝脏的进一步损伤，而对病毒已经引起的胆汁排泄异常、肝纤维化无明显治疗作用[22]。

2.1.2熊去氧胆酸是治疗胆汁淤积性疾病最常用的药物，具有利胆、抗凋亡及纤维化等作用[23]，也可起到分泌调解及抗炎作用。熊去氧胆酸用于辅助治疗胆汁淤积，一定程度上改善肝功能，促进胆汁酸排泄和分泌，减少重吸收，延缓肝组织变性，治疗安全性良好。有研究认为，熊去氧胆酸推荐剂量为13～15 mg/kg时，熊去氧胆酸可升至总胆盐的50%，比值随着剂量的增加而增高，结果疏水性胆盐减少，毒性更小[24]。也有研究认为，高剂量和低剂量熊去氧胆酸疗效相近，但低剂量副反应更小[25]。该药禁用于胆管梗阻。

2.2中医治疗ICH属于中医黄疸病的范畴，“脾胃不病则不湿，肝胆不病则不黄”，黄疸期间重在健脾祛湿、清热利胆。

2.2.1茵栀黄茵栀黄制剂由茵陈、栀子、黄芩、金银花组成，具有退黄疸、降低谷丙转氨酶、解痉利胆、抗病原微生物及利尿的作用[26]。彭红等[27]证实茵栀黄对婴儿肝炎综合征有明显的退黄、降酶、护肝作用。在茵栀黄制剂中，茵栀黄口服液经中华医学会儿科分会新生儿学组及全国多家大医院儿科临床研究，其在新生儿利胆、保肝、退黄、抗炎均有更好的安全与疗效。

2.2.2苦参碱注射液主要从中药豆科槐植物苦豆子的成熟种子或花期地上部分中提取的一种生物碱[28]，具有清热解毒，利胆退黄之功效。谢丹宇等[29]对该注射液治疗CMV肝炎临床效果及机制的研究结果表明，苦参碱注射液能抑制人巨细胞病毒DNA复制，并增强天然免疫，从而获得与更昔洛韦相似的抗人巨细胞病毒感染的作用。

2.3中西医结合中西医结合治疗，可充分发挥互补效应，达到增效减毒的目的。

2.3.1组方治疗武汉市儿童医院中西医结合科筛选的利胆合剂针对更昔洛韦治疗中的不足而拟定，以解毒利胆为主线，根据病情程度活血化瘀[1]，诸药合并，共奏活血利胆退黄之功效。组方用药按照中医病症结合模式[30]，疾病关键病理环节采用基础方；根据辨证论治结果决定药物剂量进退；在疾病的不同阶段、不同证型间进行药物调整[1]。联合使用中西药，使中西药各自优势得以充分发挥，中医辨证、增效减毒。

2.3.2外治疗法近年来，中医的外治疗法发展迅速。周裴等[31]用中药敷脐联合西药治疗婴儿肝炎综合征，结果治疗组总有效率高于对照组，黄疸消退时间、肝脾回缩时间较对照组明显缩短，差异有统计学意义(P<0.05)。王志敏等[32]自拟丹赤退黄汤直肠滴入治疗婴儿CMV肝炎的疗效进行临床实验，结果表明丹赤退黄汤结合更昔洛韦抗病毒及保肝治疗，疗效明显优于单用西药治疗。

3展望

ICH病因复杂，现在的医学临床已不是单纯的经验治疗，循证医学的原则对日常诊断治疗产生深刻影响，任何一项治疗措施，都应充分考虑对患儿疾病的治疗效果，是否能降低致残率及病死率，从而提高婴幼儿生存质量。

尽管近年来在ICH诊断及治疗方面有了长足进展，但儿科医疗工作者仍面临诸多挑战，在一些治疗方案上还无法做到完全循证，也存在过度诊断和治疗的问题。中国疾病谱及医疗体系不同于西方，治疗上尚需在西医治疗体系的基础上利用中医辨证论治的特色手段，探讨更加适合国内ICH的中西医结合治疗方案。

参考文献

[1]鄢素琪,邓玉萍,汤建桥,等.利胆合剂治疗婴儿巨细胞病毒感染胆汁淤积性肝病120例临床观察[J].中国中西医结合杂志,2012,32(12):1632-1637.

[2]刘圣煊,黄志华,董琛.婴儿胆汁淤积症1106例临床分析[J].中国实用儿科杂志，2013，28(8):585-589.

[3]朱启瑢,王建设.婴儿胆汁淤积症的鉴别诊断思路[J].临床肝胆病杂志，2011，27(7):679-693.

[4]董永绥.婴儿胆汁淤积性肝病研究进展及展望[J].中国实用儿科杂志,2013,28(4):241-245.

[5]Fu HY,Zhang SR,Yu H,et al.Most common SLC25A13 mutation in 400 Chinese infants with intrahepatic cholestasis[J].World J Gastroenterol，2010，16(18)：2278-2282.

[6]肖剑欣,李亚.中西药结合治疗药物性胆汁淤积性肝病的临床观察[J].临床合理用药，2012，5(16):96.

[7]杨亚荣,刘小玲.熊去氧胆酸辅助治疗婴儿胆汁淤积症40例[J].陕西医学杂志，2010，39(9)：1250-1251.

[8]黄志华,董琛.婴儿胆汁淤积性肝病鉴别诊断思路[J].中国实用儿科杂志，2013，28(4)：250-254.

[9]Anil Dhawan,王建设.婴儿胆汁淤积症的热点问题[J].中国循证儿科杂志，2009，4(2)：81-84.

[10]何强,幺远,胡艳.中西医结合治疗婴儿巨细胞病毒肝炎对机体Th1/Th2免疫功能的影响[J].中华中医药杂志,2013,28(10):2921-2924.

[11]李金嫦,黎翠芳,杨春梅.新生儿肠外营养相关性胆汁淤积危险因素分析[J].中国中西医结合儿科学,2009,1(4):307-309.

[12]陈桃英,贲晓明.极低出生体质量儿肠外营养相关性胆汁淤积危险因素的临床分析[J].实用儿科临床杂志,2011,26(2):111-113.

[13]Kubota A,Yonekura T,Hoki M et al.Total parenteral nutrition-associated intrahepatic cholestasis in infants:25 years′ experience[J].J Peiatr Surg，2000，35(2)：1049-1051.

[14]王岩,苏萍,韩进天,等.早产儿肠道外营养相关性胆汁淤积的临床研究[J].临床儿科杂志,2009,27(10):926-929.

[15]乔立兴,郑意楠,钱钻好，等.长期肠外营养与胆汁淤积症相关因素的临床分析[J].肠外与肠内营养,2008,15(1):36-38.

[16]Robinson DT,Ehrenkranz RA.Parenteral nutrition-associated cholestasis in small for gestational age infants[J].J Pediatr,2008,152(1):59-62.

[17]Hwang YS,Vergara E,Lin CH,et al.Effects of prefeeding oral stimulation on feeding performance of preterm infants[J].Indian J Pediatr，2010，77(8):869-873.

[18]Srivastava A.Progressive familial intrahepatic cholestasis[J].J Clin Exp Hepatol，2014，4(1):25-36.

[19]杨天娇,谢新宝,姚玮蕾,等.3β-羟基-Δ5-C27-类固醇脱氢酶缺陷一例分析及文献复习[J].中华儿科杂志,2013,51(8):625-629.

[20]李雪松,黄志华,王宏.婴儿3β-羟基-Δ5-C27-类固醇脱氢酶缺陷二例病例报告及文献复习[J].中华儿科杂志,2015,53(5):360-365.

[21]单庆文,王琳琳,云翔，等.婴儿巨细胞病毒感染相关胆汁淤积性肝炎[J].实用儿科临床杂志，2007，22(10):749-750.

[22]莫樱,沈振宇.更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒肝炎疗效的观察[J].中国当代儿科杂志，2000，2(6):406.

[23]Paumgartner G,Pusl T.Medical treatment of cholestatic liver disease[J].Clin Liber Dis,2008,12(1):53-80.

[24]Rost D,Rudolph G,Kloeters-plachky P,et al.Effect of high dose ursode-oxycholic acid on its biliary enrichment in primary sclerosing cholangitis[J].Hepatology，2004，40(3):693-698.

[25]Lindor KD,Kowdley KV,Luketic VA,et al.High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis[J].Hepatology,2009,50(3):808-814.

[26]陈辉杨,陈军,温平康.茵栀黄注射液的药理作用与临床应用评价[J].药品评价，2005，2(2)：122-124.

[27]彭红,董国庆.茵栀黄注射液治疗婴儿肝炎综合征疗效观察[J].中药材，2003，26(7)：534-535.

[28]张翠梅,尹晓娟,封志纯.苦参碱上调K526细胞r珠蛋白mRNA表达和邮到红系分化[J].实用儿科临床杂志,2008,22(3):218-220.

[29]谢丹宇,袁转弟,林国敬，等.苦参碱注射液治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎的疗效观察[J].实用儿科临床杂志,2008,23(7):524-526.

[30]王阶,熊兴江,张兰凤.病症结合模式及临床运用探讨[J].中国中西医结合杂志，2012，32(3):297-299.

[31]周裴,张文丽,樊沙丽.中药敷脐联合西药治疗婴儿肝炎综合症60例[J].陕西中医，2011，32(7):808-810.

[32]王志敏,曹珂.自拟丹赤退黄汤直肠滴入治疗婴儿巨细胞病毒肝炎临床研究[J].中医药临床杂志，2012，24(7):654-655.

(本文编辑：刘颖)

Clinical study of combined therapy of traditional Chinese and western medicine in the treatment of infantile cholestatic liver disease

XULi,LIUYali,WEIKelun.

TheGeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion，Shenyang110016，China.

【Abstract】Infantile cholestatic hepatopathy(ICH)is a common disease of the liver and gallbladder disease in infancy(including neonatal period),and the incidence of the disease is 1/2 500 ～ 1/5 000.If the patient is not relieved,the disease can accelerate the damage of the liver cells,and develop into liver fibrosis and cirrhosis with the progress of the disease.Therefore choosing effective drugs for early treatment is especially critical.Through analyzing the etiology,pathogenesis and clinical features of ICH， and exploring ICH treatment method of the present stage,this article analyzes the advantage of treatment of traditional Chinese medicine combined with western medicine,which not only lies in hepatoprotective,anti-inflammatory and immune mediation aspect,but also can increase the curative effect and improve the prognosis.

【Keywords】Infantile cholestatic liver disease;Traditional Chinese medicine;Traditional Chinese and western medicine;Treatment;Children

作者简介：许丽(1977-)，女，医学硕士，主管护师。研究方向：病理与病理生理学研究通讯作者：许丽，E-mail：478150611@qq.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.02.007

【中图分类号】R720.5

【文献标识码】A

【文章编号】1674-3865(2016)02-0148-04

(收稿日期：2016-01-16)