金晓娟 刘肖 汪艳 陈琼 李早荣

感染与血细胞形态

金晓娟 刘肖 汪艳 陈琼 李早荣

某些感染性疾病（无论细菌或病毒感染），在发病早期即可引起周围血细胞形态学的改变，而且，在诊疗早期，一般均需进行血常规检验。如若认真地对血细胞形态进行观察，即可对临床作出诊疗提示，而且简便可行。但由于检验分析仪器的普遍应用（易漏检）和显微镜复检常易被忽视。故作者试图通过形态学的描述，提高检验工作者的重视，从而更好地为临床感染性疾病的诊疗提供依据和帮助。

1 血细胞形态学改变

与血细胞形态学改变有关的感染有：细菌感染、病毒感染、寄生虫感染及其它感染。感染时细胞形态学改变机理：一般认为感染时机体受到细菌等微生物刺激，血细胞形态发生改变，其机制多数学者认为与以下因素有关：细胞摄取细菌及其代谢产物等引起的血清蛋白变性；抗原抗体免疫复合物沉积对组织破坏作用；机体代谢毒性产物或肿瘤细胞增强了粒细胞集落刺激因子的活性作用等［1］。由此可见感染引起的细胞形态学改变，并非机体因细菌感染所特有的表现，多种病因均可诱发［1］。感染时细胞形态学动力学：感染时，受感染因子刺激，影响骨髓中粒系细胞的增殖、成熟、释放机制，同时增强了粒细胞的成熟功能，从而使骨髓象或血象出现粒细胞比例增高、核左移、胞体增大、中毒颗粒、杜氏小体、空泡、吞噬功能增强或颗粒减少、细胞凋亡加速（退行性改变、核碎裂、核溶解）等现象。

2 中性粒细胞形态学改变

出现中毒颗粒、杜勒（DÖhle）小体、空泡、核左移及其他形态学变化，如：胞体增大、吞噬功能增强或颗粒增多、减少、细胞凋亡加速等。细胞因子刺激时细胞形态学改变：细胞增殖功能增强，表现在细胞数量增加、造血活性增加、核左移等方面；淋巴细胞在机体感染时细胞形态学改变：可使淋巴细胞胞体增大及胞浆嗜碱性增强（出现异型淋巴细胞）；其他形态学异形改变还有胞体肿胀、吞噬功能增强或颗粒增多、减少、核浆发育不平衡、退行性变（凋亡）、核碎裂等。

2.1 中性粒细胞中毒性颗粒 中毒性颗粒形态：中毒性颗粒是一种在中性粒细胞胞浆中出现的、比正常中性颗粒粗大、大小不等、分布不均、呈黑色或紫黑色的颗粒。中毒性颗粒的检查：静脉血涂成薄片，干后瑞-姬氏染色，油镜检查，观察100个成熟中性粒细胞，记录每个细胞的中毒程度。中毒性颗粒判断标准：通常根据中毒性颗粒大小、占中性粒细胞的比例，可将细胞中毒程度分为四级：轻度中毒（25%）（积分50～100分）；中度中毒（50%）（积分100～150分）；重度中毒（75%）（积分150～200分）；极重度中毒（100%）（积分200～400分）。中毒性颗粒意义：观察中性粒细胞中的中毒性颗粒特别有助于预测急性细菌感染［2］。中毒性颗粒也常见于腹部大手术及产妇；空泡变性常同时出现。

2.2 中性粒细胞空泡变性 机理和意义：在中性粒细胞胞浆内出现单个或多个空泡、大小不一，有时也可出现在核上，这是脂肪变性的结果；常见于严重感染、中毒、流行性出血热患者，病情越重含空泡的细胞越多。Jordon空泡症或称中性脂肪贮藏症，属于常染色体隐性遗传（不伴中毒性颗粒，易与感染时的空泡变性区别）。

2.3 DÖhle小体 形态和机理：DÖhle小体是一种出现于成熟粒细胞胞浆中的淡蓝色小体，常分布于细胞边缘，呈嗜碱性点、线片或云雾状不规则形，有时不止一个。着色较模糊，稍不注意或染色不佳即不易发现。目前公认其是红色胞浆中残留的一小块淡蓝色胞浆（化学成分为RNA），故也称蓝斑。常伴随中毒性颗粒、空泡同时出现，偶见于孕妇或细胞毒治疗的患者血涂片中［3］。有资料报道，在1例尿毒症患者白细胞浆内未出现中毒性颗粒，但中性粒细胞浆内几乎均可见DÖhle小体［3］。

可见DÖhle小体不一定与中性粒细胞的其他毒性改变同时出现，可以单独或大量出现。在细菌感染的骨髓象中也可出现粒系幼稚细胞的核浆发育不平衡现象，与DÖhle小体相似，据观察其临床意义相似。

2.4 粒系细胞核左移 检查方法与判断标准：疑似类白血病反应时，WBC＞50×109/L或WBC＜50×109/L、可见幼稚细胞同时排除白血病。发生类白血病反应时，临床要求做先令氏（Schilling）分类：静脉血涂成薄片，快速干燥后，瑞-姬氏染色，油镜检查，观察100个中性粒细胞，记录每个细胞的核分叶数。核分叶标准：核与核之间以细丝（1.1um）［4］相连或完全断开者为分叶；核凹陷程度大于核假设直径的1/2呈弯曲形态似杆状为杆状核；核凹陷程度小于核假设直径的1/2为晚幼［5］。正常成年人标准：晚幼粒0%～1% ；杆状粒3～5% ；2～5叶粒51%～67%。（5叶核粒细胞＞5%表示右移。分叶过多常见于巨幼贫或某些血液病。）

2.5 细菌感染时粒系细胞的其他异常形态 粒系细胞出现的其他形态异形改变；细胞浆内颗粒过多、减少/缺失、核肿胀、凋亡现象、Pelger-hüet（陪尔格氏）异常与假性Pelger-hüet异常；陪尔格氏俗称少分叶或不能分叶，常为两叶、肿胀眼镜状，单个核者呈花生形或棒形、哑铃形；较多出现于显性遗传的Pelger-hüet病，但此病罕见。临床常见不分叶异常疾病是骨髓增生异常综合症（MDS）、白血病时的病态造血，故称之为假性Pelger-hüet现象。不分叶现象可偶见于正常人，在重症感染时也可见假性Pelger-hüet现象。

3 细胞因子刺激时细胞形态学改变

细胞因子是重要的体液造血调节因子，已知的细胞因子对细胞形态学有明显影响的是粒（单）细胞集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）和γ-干扰素（IFN-γ）、白介素-2 （IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等。

2.1 给予G-CSF或GM-CSF治疗适应症 临床由于某些感染、粒细胞缺乏症、巨幼细胞性贫血、急性造血停滞，以及因造血系统肿瘤药物治疗后引起的骨髓抑制，或粒细胞减少时给予G-CSF或GM-CSF治疗。机理：重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF），是一种应用生物工程技术生产的造血生长因子，G-CSF为糖蛋白，相对分子量约19.6×103，含有174个氨基酸，主要由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等产生。rhG-CSF不仅可促进骨髓中造血干细胞向外周血释放，还可特异性诱导粒系祖细胞的增殖、分化及成熟，从而增加外周血中性粒细胞数量。正常人内源性G-CSF 水平较低，细菌感染时可增高数十倍，皮下注射单剂rhGCSF（惠尔血）300μg，4h后血清G-CSF 浓度可达基础水平的千倍［6］。形态学改变主要表现：骨髓涂片可见早（中）幼粒细胞胞体增大，约30～50μm大小，外形欠规则；核增大，可伴异形性（如双核、多核、大小不一）改变；胞浆丰富，着色较深或在细胞边缘呈明显嗜碱性，常可见空泡，浆内颗粒增多（MDS患者颗业常缺乏）；有时早幼粒细胞百分比可高达30%～50%，易与急性早幼粒细胞白血病混淆。有资料报道对30例健康供供血者皮下注射惠尔血5μg/（㎏·d），连续5～6d，对照检查注射前后，白细胞总数及中毒性颗粒、空泡、DÖhle小体、胞体大小变化情况。白细胞总数变化（n=30）：注射前1d WBC6.1（4.2～7.5）×109/L，中性粒细胞绝对值4.05（2.51～5.19）×109/L；注射后白细胞总数逐日增加，至第5天已达40.24（26.0～54.8）×109/L。中性粒细胞绝对值达31.7（18.1～59.7）×109/L［7］。注射前、后中性粒细胞的形态改变：浆内颗粒：注射前有5例（16.7%）中性粒细胞浆中含有少量中毒颗粒，注射后所有观察对象中性粒细胞中性颗粒减少，粗大深染的“中毒”颗粒增多。空泡：注射前有2例（6.7%）胞浆内出现空泡，数量＜3个，平均阳性率为4%；注射后所有观察对象中性粒细胞中均出现空泡，空泡数量＜3个的占25.9%，≥4个占74.1%。DÖhle小体：注射前均难以见到；注射后所有观察对象中性粒细胞中均可见DÖhle小体，平均阳性率占20.5%。胞体大小变化：注射前粒细胞大小无明显变化，直径＜15μ m，注射后所有观察对象中性粒细胞体积增大，直径＞15μ m者平均数为（97±13）%［8］。

2.2 干扰素（IFN）和肿瘤坏死因子（TNF）刺激时细胞形态学改变 IFN和TNF是淋巴细胞及单核巨噬细胞分泌的细胞因子，在许多病理情况下可导致骨髓巨噬细胞增多并呈现吞噬现象；吞噬中性粒细胞、单核细胞、少量红细胞或血小板，空泡形成明显；胞浆明显分层或内含紫红色颗粒者，常为原发或继发感染时的巨噬细胞形态学特征。若吞噬大量红细胞或数个有核红细胞、淋巴细胞、幼稚粒细胞者，几乎均见恶性肿瘤，尤其是T淋巴细胞瘤骨髓浸润时。

3 病毒感染时细胞形态学变化

淋巴细胞胞体增大胞浆嗜碱性增强-出现异型淋巴细胞。

3.1 异型淋巴细胞的生成机理 由于机体受病毒感染，病毒与B淋巴细胞受体结合，在增殖、复制过程中，被T淋巴细胞识别，从而激发抑制性T淋巴细胞（主要为增殖，同时自身发生转化，形成细胞毒效应，即胞体增大和胞浆嗜碱性改变。

3.2 异型淋巴细胞的形态学特点 即淋巴细胞胞体增大，胞浆嗜碱性，用胸腺嘧啶标记技术发现此类细胞处于S期阶段（DNA合成期）；电镜观察见胞浆内产生了大量核糖体和扩张的内质网。异型淋巴细胞，也叫病毒细胞、非典型淋巴细胞、传染性单核细胞、或刺激性淋巴细胞。

3.3 异型淋巴细胞从形态上通常分为三型 （1）泡沫型：约占44.6%；胞体增大、胞浆呈泡沫状染深蓝色。（2）不规则型：约占38.3%：胞体增大、外形不规则、边缘浓染呈深蓝色。（3）幼稚细胞型：约占17.1%：胞体增大、胞浆深蓝、核仁隐显；还可见浆细胞型及单核细胞型，浆细胞型：胞体增大、胞浆深蓝、核偏位、不明显的核周淡染区；单核细胞型：外型类似单核细胞。

3.4 临床意义 异型淋巴细胞可出现于EB病毒、巨细胞病毒感染、流行性出血热、自身免疫性疾病、病毒性肝炎、流行性感冒、原虫或细菌感染、螺旋体感染及肿瘤性疾病。特异性不强，常于传染性单核细胞增多症（EB病毒），仅比例达10%～20%时，结合临床才有意义；正常人也偶可见异型淋巴细胞。

4 讨论

细菌感染患者中，中性粒细胞中毒颗粒、空泡或核左移现象发生率可达91%，同时患者的淋巴细胞形态未见明显异常［7］；相反，病毒感染患者的淋巴细胞均可见一定比例的异型淋巴细胞，而中性粒细胞形态异常改变极少见（仅6%），在实际工作中仪器易将异型淋巴细胞计入单核细胞而造成漏检；由此可见，有针对性的血细胞形态学显微镜检查是必要的（一方面临床医生根据病情提出检查项目，另一方面检验人员根据血象和仪器提示进行复检）；无论是局部或全身感染，均会使机体的血细胞形态发生不同程度的异常改变（感染程度不同引起细胞形态改变也会有差异）。由于血细胞形态检查较为简便快捷，所以，临床作为常规应用；而如今各实验室均采用血细胞分析仪进行血常规检验，易造成部分细胞形态改变的漏检，故需要引起足够重视。

1 卢志贤，王亚萍，谢敏瑚.45例感染性骨髓象的临床研究.中国实验诊断学，2013，17（11）：205～206.

2 蔡妍，章金灿，杨惠钿，等.中性粒细胞中毒颗粒与C反应蛋白的相关性研究.实用医学杂志，2013，29（19）：3231～3233.

3 袁挺，沈薇，应春妹.白细胞多见杜勒小体不伴中毒颗粒1例.临床检验杂志，2011，29（2）：160.

4 胡国辉，陶琴，鲁秀华，等.杆状核与分叶核细胞鉴别标准的商榷.化验学术资料汇编.总后卫生部医学科学委员会化验科专业组编辑，1965.33～39.

5 王鸿利，主编.血液学和血液学检验（M）.高等医学院校检验专业用.第二版.人民卫生出版社，1997.16～17.

6 孙波，张鲁平.G-CSF诱发健康外周务造血干细胞捐献者血液肿瘤的风险.国际输血及血液学杂志，2012，35（6）495～462.

7 周长华，张青，欧瑞明，等.rhG-CSF对健康供者外周血粒细胞形态的影响.广东医学，2010，31（6）：761～762.

8 贺姝慧，赵巧莲.白细胞形态结合中性粒细胞碱性磷酸酶测定对感染诊断的意义.广东医学，2011，32（20）：2674～2675.

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