秦虹　曾川　范卫东　张献全



2016年ASCO会议非小细胞肺癌免疫治疗的相关进展

秦虹曾川范卫东张献全

肺癌；免疫治疗；化疗

在过去的5年，免疫治疗已被广泛运用在抗肿瘤治疗领域中，是继手术、化疗、靶向治疗后又一种具有潜力的全身治疗方式。肺癌在全球范围内仍是一种发病率及病死率都位居前列的恶性肿瘤，其中约85%的患者为非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)。对于NSCLC的治疗方式多样，早期主要采用手术及全身化疗，晚期多采用化疗及靶向治疗的方法。尽管如此，NSCLC的中位生存时间仍较短，晚期NSCLC经过全身化疗后的中位生存时间约为10个月，随着靶向治疗的应用，其生存时间得到了延长，可达33个月。但在长期使用靶向药物过程中，逐渐暴露出靶向治疗的缺点，如：靶点单一，基因突变多变，易发生耐药及有不可耐受不良反应等。相反免疫治疗表现出有效率高，不良反应小，对突变负荷越大的患者有效率越高等优势更受到研究者的青睐。

2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)在NSCLC的免疫治疗上，推出了纳武单抗(Opdivo/nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)两个里程碑式的药物，两种药物均属于程序性死亡分子(programmed death-1, PD-1)抑制剂，且均于2015年由美国FDA批准用于晚期NSCLC的二线治疗。派姆单抗用于恶化的晚期 PD-1 阳性NSCLC的治疗，纳武单抗用于接受铂类为基础的化疗恶化后的非鳞状NSCLC患者。在2016年ASCO年会上，免疫治疗在肺癌领域中的作用再次受到关注。现对NSCLC的免疫治疗进展作一简述。

一、早期NSCLC的免疫治疗

Mary等报道了一项Ⅲ期多中心随机对照研究(PEARLS)，PEARLS研究针对的是ⅠB-ⅢA期的NSCLC患者，经过手术及标准辅助治疗后，比较pembrolizumab和安慰剂的疗效。其中根据程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)的表达量分为低、中、高三级(低：表达量为0，中：1%～49%，高：≥ 50%)。结果显示，患者的无疾病生存时间(disease-free survival, DFS)提高了13.5个月(61.5个月vs. 48个月)，在PD-L1高表达组，DFS甚至提高了39.3个月 (HR=0.55)，该研究拟纳入1 350例患者再进行分析，进一步的结果尚在期待中。

Patrick等首次报道了PD-1抑制剂(nivolumab)用于早期NSCLC患者术前治疗，该报道只有3例患者，均为Ⅰ-ⅢA期，术前使用nivolumab 2周期后，患者病灶得到缩小，有1例患者肿瘤完全应答。但由于病例数太小，尚不能说明PD-1抑制剂对早期NSCLC具有奇特的效果。

二、晚期NSCLC的免疫一线治疗

PD-1抗体纳武单抗(Opdivo/nivolumab)联合CTLA-4抗体Yervoy (ipilimumab)一线治疗晚期NSCLC (Check Mate 012)。这是一项IB期研究(Check Mate-012)，共纳入了148例患者，将其分为4组，分别接受不同剂量，不同频次的纳武单抗及Yervoy治疗，A组31例患者，接受1 mg/kg的Opdivo联合1 mg/kg的Yervoy，三周一次，共四次，之后3 mg/kg的Opdivo 2周一次；B组40例患者，接受1 mg/kg的Opdivo,2周一次，联合1 mg/kg的Yervoy, 六周一次; C组38例，接受3 mg/kg的Opdivo,2周一次，联合1 mg/kg的Yervoy，12周一次;D组39例，接受3 mg/kg的Opdivo,2周一次，联合1 mg/kg的Yervoy，6周一次。评估 Opdivo在化疗初晚期NSCLC患者中的安全性及耐受性, 结果提示，A组客观缓解率(objective response rate, ORR)为13%，B组ORR为25%，C组ORR为39%，D组ORR为31%。A组中位PFS为10.6个月，B组PFS为4.9个月，C组PFS为8个月，D组PFS为8.3个月。联合治疗在PD-L1表达水平≥1%的患者中为57%，是单药使用Opdivo的2倍，在PD-L1表达水平≥50%的患者中则达到了92%(n=12/13)；然而在PD-L1表达水平<1%的患者中，ORR仅为15%。安全性方面，联合治疗虽在一定程度上增加了不良反应的发生，但3/4级不良事件导致的停药并未增加，故联合方案具有可改善的安全性和耐受性。

PD-1抗体Keytruda (pembrolizumab/MK-3475)联合化疗一线治疗NSCLC。该试验(KEYNOTE-021)为多中心，开放、随机的I/II期临床研究，纳入的患者为化疗初治表皮生长因子受体(epidermal groth factor receptor, EGFR)和淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)阴性，且瘤体不可切除或转移性NSCLC。患者分为3组，A组使用卡铂 ACU6+紫杉醇200 mg/m2，Keytruda维持治疗； B组(非磷癌组织学)：卡铂 ACU6+紫杉醇200 mg/m2+贝伐单抗维持治疗；C组(非磷癌组织学)：卡铂 ACU5+培美曲塞500 mg/m2，Keytruda+培美曲塞维持治疗。结果显示：C组的ORR高达71%，中位PFS为10.2个月，中位OS尚未达到，该研究联合治疗的安全性与以往一致。

PD-L1抗体Avelumab一线用于晚期NSCLC，招募者均为未经过系统治疗、 EGFR 野生型或 ALK重排阴性的转移或复发的晚期NSCLC 患者。现已随访3个月，1例患者完全缓解，13例患者局部缓解。34例患者(45.3%)病情稳定;疾病控制率为64%。

三、晚期NSCLC的免疫二线治疗

PD-1抗体Keytruda (pembrolizumab/MK-3475)联合CTLA-4抗体Yervoy (ipilimumab) 二线治疗晚期NSCLC。实验共纳入了45例一线治疗失败的晚期NSCLC患者，接受2 mg/kg的Keytruda和1 mg/kg的Yervoy，三周一次，共使用四次，之后使用Keytruda维持治疗。实验结果显示，患者ORR为24%，疾病控制率为64%。中位PFS为6个月，中位的总生存期 (overall survival, OS)17个月，其疗效与PD-1的表达情况无关，可能需要更长时间随访了解总生存时间延长情况。不良反应方面，此两种药物联合应用的不良反应发生率为30%，主要为腹泻。

PD-L1抗体Atezolizumab单药与多西他赛二线/三线治疗局部晚期或转移的NSCLC患者，共招募了287例患者，Atezolizumab组的中位生存期是12.6个月，多西他赛组为9.7个月。在PD-L1表达阳性的患者中，Atezolizumab组vs. 多西他赛组的中位生存期为15.1vs. 9.2个月；在PD-L1阴性的患者中，两组的中位生存期均为9.7个月。所以使用Atezolizumab前，PD-L1的检测很有必要。

四、其它

Susmita等分析了PD-L1在中国NSCLC人群中的表达情况，该研究回顾了天津医科大学肿瘤医院195例经手术确诊的NSCLC，通过免疫组化检测其PD-L1的表达。结果提示：不同的组织学类型(腺癌与磷癌)PD-L1的表达有显著差异。PD-L1的表达可以作为预后是否良好的指标，在PD-L1高表达的患者可获得更长的OS，且PD-L1的表达可以作为NSCLC患者一个独立的预后因素。

免疫治疗已从血液系统肿瘤拓展到对实体肿瘤，无论是对黑色素瘤、肾癌、膀胱癌到肺癌，免疫治疗都表现出了较好的疗效，并延长了患者的生存时间。从2016年ASCO会议的内容可以看出，对晚期NSCLC的治疗中免疫治疗已逐渐从二线上升到了一线。对于晚期经过多线治疗失败的病例，PD-1/PD-L1抗体仍能使患者获益，并表现出有效率高，副作用小的特点。OS和PFS在PD-L1表达阳性的患者身上优势更为明显。由于PD-1抗体单用的有效率仅20%，且部分只对PD-1表达阳性患者有效，为了有效率的提高，目前各免疫治疗药物间的联合应用成为一大研究方向。通过联合治疗可以提高药物疗效，带来的缓解率更为持久，并且导致停药的治疗相关3/4度不良反应发生率也很低。这可能是由于两种药物通过互补的机制提高T-细胞抗肿瘤的活性，同时联合用药对免疫靶点不表达的患者亦有较好疗效。相信更多的联合治疗方案将呈现在我们面前，如令人期待的OX40+PD-L1、IDO+PD-L1等。另外，在以后的研究中，可能会有针对CAR-T、癌症疫苗等相关免疫治疗的实验研究。虽然免疫治疗在肿瘤治疗中显现出极大的优势，但目前为止它仍不能替代我们传统的手术、化疗及靶向治疗。因而免疫治疗尚需要更多的数据，更大的样本来加以证实其效果，巩固其在抗肿瘤治疗中的地位。

(本文编辑：张大春)

秦虹，曾川，范卫东，等. 2016年ASCO会议非小细胞肺癌免疫治疗的相关进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(4)： 464-466.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.036

400010 重庆医科大学附属第二医院肿瘤科

范卫东，Email：weidongfan2015@126.com

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2016-07-02)