贾方萍　丁浩　王剑



·综述·

经血源性间充质干细胞的研究进展

贾方萍丁浩王剑

经血源性间充质干细胞；支气管肺癌；肺部疾病

经血源性间充质干细胞(menstrual blood-derived mesenchymal stem cells, MenSCs)是近年来发现的新型间充质干细胞，研究表明MenSCs具有与其他组织来源的间充质干细胞相似的功能特性，由于其比较容易获取，因此在科研中日益成为研究热点。现对MenSCs目前在科研中的研究进展做一综述。

一、概述

间充质干细胞是属于中胚层的一类多能干细胞，主要存在于器官间质和结缔组织中，其中骨髓组织中含量最多。随着再生医学的不断发展，分离提取和鉴定技术的不断提高，不同来源的间充质干细胞被不断发现，如：骨髓间充质干细胞，脂肪间充质干细胞，脐血间充质干细胞等，它们在再生医学方面展现出巨大价值。近年来一种新型的间充质干细胞被发现并分离提取，即MenSCs。MenSCs具有与其它间充质干细胞相同的生物特性，如增殖能力强、多向分化潜能，低免疫性，低致瘤性[1-2]。MenSCs还可以表达一些胚胎干细胞的表面标志物，如SSEA-4，CD-117和Oct-4。

二、MenSCs的发现与分离提取

MenSCs最早于2007年由Cui等[3]人从经血中发现，同时鉴定出经血中有具有肌生成潜能的血细胞并命名为具有肌生成潜能的经血细胞(menstrualblood-derived cells, MBCs)，并且讨论了经血作为一种新的基于细胞治疗的组织来源的优点。随后Meng等[4]从经血中分离出一类细胞，经过鉴定它们具有类似间充质干细胞表型和多分化潜能的特性，被命名为子宫内膜再生细胞(endometrial regenerative cell, ERC )。随着分离提取技术和鉴定技术的不断发展，2008年Patel及其同事[5-6]从经血中分离出该细胞，他们发现该细胞表达胚胎干细胞标记并且具有分化潜能。同一年Hida等[7]也从经血中分离出该细胞细胞，也证实了它的分化潜能。2013年Gang等[8]从经血中分离出该细胞并鉴定出为子宫内膜组织间充质干细胞(endometrial decidualtissue multipotent mesenchymalstem cells, EDT-MSCs)，并且他们改善了分离方法，提高了分离效率。由于MenSCs的分离提取与鉴定技术逐渐完善，及其这种新的细胞来源的间充质干细胞所具有的优势，使它越来越受到关注，人们开始了对它更多功能的探索。

三、 MenSCs的功能

随着再生医学的不断发展，MenSCs日益成为干细胞家族的重要成员。研究证明MenSCs能够分化为三层细胞，并表达胚胎干细胞标记物Oct"[4-7]。从分化能力分级来说MenSCs相对其他来源干细胞在体外诱导分化的能力可能更强，由于MenSCs扩增能力极强，体外倍增时间仅数小时而且在传代次数较高情况下仍保持细胞核型不变[8]。并且它具有干细胞的免疫调节功及其易于获得的优势，使它成为基因和细胞治疗以及组织工程中非常有用的工具，同时它也为治疗一些退化性或先天性疾病提供理想干细胞的来源。

四、MenSCs诱导多分化及其分泌因子治疗疾病

MenSCs属于成体干细胞，因此它同样可以自我更新，并且能够长期自我复制，在特定的条件下，他们可以诱导分化为特定的组织器官细胞。MenSCs高度的可塑性主要缘于其跨越分化能力的发现。这种特性赋予他们用于再生医学的使命。它们如同“种子”一样，在科研人员设定的特定条件下可以培养出医学所需组织器官等。目前研究已经肯定了MenSCs的诱导多分化性主要应用在基础研究中，并且为治疗一些先天性或退化性疾病和器官组织细胞受损伤的修复提供了细胞来源和细胞治疗的工具。目前探索MenSCs诱导多分化及其分泌因子的基础研究为多个医学研究领域提供了科研机会和众多科研成果[9]。

1. 利用MenSCs治疗Ⅰ型糖尿病的基础研究：MenSCs为Ⅰ型糖尿病治疗提供了新方法，Ⅰ型糖尿病是一种慢性代谢疾病[10-12]，其发病原因是胰岛β细胞被自身免疫选择性破坏所致。目前Ⅰ型糖尿病的主要治疗是注射胰岛素，不仅给患者带来巨大经济负担，而且每天身体还要承受注射带来的痛苦。MenSCs可以定向诱导分化为胰岛β细胞，还可以促进β细胞再生。另外MenSCs获取安全可靠、无伦理道德问题的制约，这些优点也使得MenSCs进入科研人员的视野，Wu等[10-13]采取体内和体外两种方法诱导分化胰岛β细胞，他们发现MenSCs可以通过旁分泌产生一些细胞因子促进β细胞再生。该项基础研究表明MenSCs在治疗1型糖尿病的研究中具有诱导分化β细胞的功能。故MenSCs为Ⅰ型糖尿病的治疗提供了新方法，但尚需大量基础实验和临床研究加以证明。

2.MenSCs治疗心肌梗塞(myocardial infarction, MI)的基础研究：MenSCs可以诱导分化的特性也应用在了治疗MI的基础研究中。Hida等[7]最早利用MenSCs治疗MI大鼠，并比较了与BM-MSC在心脏修复功能上的差异。体外诱导试验将MenSCs与心肌细胞共培养，结果接近一半的MenSCs能产生较强的搏动，并且分离提取出诱导分化为心肌的细胞。他们将分化后的细胞定位注射到心梗模型的心肌梗死区域，经过2周后发现在心肌梗死区有MenSCs细胞分布并且大量表达肌动蛋白，提示了MenSCs向心肌转分化且梗死面积变小。同时说明MenSCs在定位移植点具有极强的心肌转分化能力，这对改善心脏功能具有重要的作用。随后，Adorini等[14-15]采取在心肌梗死的大鼠模型的心肌上直接移植MenSCs，结果发现MenSCs不仅能够转分化为心肌细胞还能通过旁分泌作用促进心肌再生与修复。结果表明MenSCs具有保护梗死区和维持心肌的活动能力以及修复心脏的功能，而且移植MenSCs后心肌和血管的密度都有所增加。另外实验结果表明MenSCs通过激活AKT、ERD1/2和STAT3来抑制p38信号通路，减少了细胞调亡，并促进细胞增殖。MenSCs在心肌梗死的研究中不仅表明了它可以体外诱导分化为心肌细胞，还表明了MenSCs体内移植也可以转化为心肌细胞，并且可以产生细胞因子促进细胞再生和组织修复。随着人们生活节奏的加快，饮食习惯的改变，社会压力的加大，老龄化的加速，心梗患者越来越多，患病率增加，所以MenSCs对治疗心肌梗死的相关性研究还需要不断深入，才能提高对心肌梗死相关因素的认识，并提出新的治疗方法。

3. 利用MenSCs治疗杜氏肌萎缩症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)：杜氏肌萎缩症(DMD)是一种在儿童中常见的致死性遗传疾病，它是X染色体相连的隐形肌肉疾病，其特性是肌肉纤维膜上缺乏抗肌肉萎缩蛋白导致肌肉营养不良[16-17]。这种疾病带给患者无限痛苦，给家庭和社会带来了很大压力。Toyoda等[18]将MenSCs注射到模型的患肢，结果发现MenSCs能够分化为肌肉细胞，并且促进肌细胞再生且使营养不良肌细胞产生抗肌萎缩蛋白，另外还发现MenSCs能够与肌纤维细胞发生融合现象。他们在特定培养基中体外培养MenSCs，发现MenSCs能够分化为肌细胞并且表达抗肌萎缩蛋白，研究结果还表明通过细胞融合和转分化的方法，MenSCs能够将抗肌萎缩蛋白转移到肌营养不良细胞。MenSCs能否在临床上治疗杜氏肌萎缩症(DMD)还需进一步的深入研究。

4. 利用MenSCs治疗严重下肢缺血症(critical limb ischemia, CLI)：研究表明MenSCs能够分泌大量刺激血管生成的因子，这一生物特性应用于CLI治疗取得了良好进展。CLI是一种外周动脉血管疾病[19]，目前用于临床改善CLI患者可避免截肢，治疗方法是接受自体骨髓移植或者是通过动员外周血干细胞来刺激缺血肢端的血管再生。然而这种治疗手段也受到一定的局限[20-21]，但采用MenSCs不仅易于获得，也无道德伦理争议，并且MenSCs具有诱导分化能力强，低免疫性。Toyoda等[18]研究表明MenSCs处理的小鼠腿部没有坏死现象，其中2只小鼠表现能够行走。此项实验初步研究了 MenSCs对CLI的作用，并且暗示MenSCs能够刺激血管生成治疗CLI的潜能。但是相关MenSCs治疗CLI的研究需要继续深入。

5. 利用MenSCs治疗中风(Stroke)：中风已日益成为人类健康的杀手之一，病死率和致残率极其高，目前溶血栓治疗只能使很少一部分的局部缺血性患者受益，中风主要是局部脑细胞死亡引发大脑功能障碍。干细胞由于其具有多分化潜能，对神经细胞的修复具有一定的替代作用[22-24]。已有研究表明MenSCs能够对中风动物模型起到一定的治疗作用。无论是大脑内注射还是静脉移植MenSCs都能够看到小鼠行动能力得到显著性的改善[25]。在体外的实验中MenSCs也可以向神经细胞分化，将MenSCs与中风大鼠原代神经细胞共培养，可发现MenSCs能够保护缺血神经细胞死亡。MenSCs能够分泌一些营养因子包括VEGF、BDNF和NT-3，这些营养因子在保护神经细胞中可能起到关键的作用。动物试验中采取大脑内移植MenSCs和静脉移植MenSCs两种途径，结果表明两种途径均能改善中风大鼠的行为，但是大脑内移植MenSCs不仅更好的改善了大鼠的协调活动能力，且存活率较高。目前MenSCs对中风老鼠模型的研究表明MenSCs可以诱导分化为神经细胞，并且还可以分泌细胞营养因子。动物实验中MenSCs的不同途径移植的结果为治疗中风选择移植途径提供了依据。

6. 利用MenSCs治疗肝脏疾病：常见肝脏疾病包括乙肝、甲肝、丙肝、肝硬化、脂肪化、肝癌、酒精肝等等，肝病是一种常见的危害性极大的疾病。在重大肝脏疾病中原位肝移植(orthotopic liver transplantation)解除了患者很多痛苦，但是肝移植手术费用高，目前我国器官的捐赠很少，因此原位肝移植在临床应用受到严重阻碍。Mou等[26]在研究中发现MenSCs可以分化为肝样细胞，他们将裸鼠分为三组：第一组为三分之二肝切除后移植肝样细胞的组，第二组为三分之二肝切除组，第三组为假手术组。实验表明MenSCs可以分化为肝样细胞修复受损肝脏。张金龙等[27]也在研究中证明MenSCs可以诱导分化为肝细胞，可以修复肝损伤，在治疗肝脏疾病方面有重要意义。

7. MenSCs在骨关节修复的组织工程方面的研究：临床上骨关节损伤修复一直是医护人员面临的难题，传统的治疗方法效果不是很理想，随着组织工程的不断发展，研究人员提出了利用骨软骨组织工程解决骨关节损伤修复方面的难题。而MenSCs是近几年发现的新型干细胞，具有高分化的潜能和增殖能力及低免疫性，并且该细胞来源丰富，无伦理道德争议。这为骨关节损伤修复工程提供了良好的种子细胞和支架材料。2015年许世兵等[28]利用MenSCs进行了PLGA体外培养相容性的研究，为骨软骨工程选择理想支架材料提供了实验依据。他们的实验结果表明MenSCs为一种良好的实验材料，并且为MenSCs应用于组织工程打下了基础。故MenSCs应用于组织工程前景广阔，值得科研人员不断探索。

五、 利用MenSCs治疗脑胶质瘤(Glioma)

脑胶质瘤是由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的是原发性颅脑肿瘤。脑胶质瘤对脑组织的影响，主要是由于肿瘤对周围组织的挤压以及肿瘤细胞的分泌作用所导致的。2009年Han等[29]构建脑胶质瘤模型，采用子宫内膜再生细胞(endometrial regenerative cells)即MenSCs向肿瘤内注射和静脉注射。研究发现无论是向静脉注射还是肿瘤内注射该细胞，脑胶质瘤均明显受到抑制，实验结果表明采用肿瘤内注射该细胞后肿瘤体积大约减少46%(P<0.05)，采用静脉注射该细胞后肿瘤体积大约减少49%(P<0.05)。该细胞抑制肿瘤的机制主要是通过抑制血管再生和减少肿瘤CD133细胞的数量。

六、MenSCs治疗肺癌的预测

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及病死率均居恶性肿瘤前列。在国内其发病率仍逐年攀升。如何利用当代前沿科技治疗肺癌，最大限度降低其危害，是研究肺癌人员的重要目的之一。肺癌的发生与发展是一个多基因参与的﹑多步骤的﹑复杂的生物学过程，很多研究通过生物信息学的研究方法，利用肿瘤的基因进行分子分型研制出众多靶向药物，并且应用于临床已取得良好的治疗效果。

目前肺癌的靶向治疗药物分为八大类[30]：第一类针对EGFR的靶向药物、第二类针对EML-ALK的靶向药物、第三类针对KRAS的靶向药物、第四类针对c-MET的靶向药物、第五类针对PI3K-AKT-mTOR通路的靶向药物、第六类针对VEGF的靶向药物、第七类针对胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGF-IR)的靶向药物、第八类针对融合基因的靶向药物。目前运用不同的干细胞针对肺癌的研究成果仍在不断呈现。

1. 骨髓源性间充质干细胞与肺癌的研究： 骨髓间充质干细胞对正常组织及肿瘤组织的相互影响、相互作用研究较多，但对于肺癌组织损伤后的修复国内外很少研究，并且对于动物水平的研究也较少。许峰等[31]为探讨肿瘤修复、肿瘤干细胞及肿瘤形成机制，并设想阻断骨髓间充质干细胞向肿瘤组织的趋化。他们进行了人体外分离、培养人骨髓间充质干细胞，并使用流式细胞术鉴定，制造出A549肺癌荷瘤小鼠模型。实验组采用瘤周注射人骨髓间充质干细胞，对照组注射等量PBS，对比观察动物生活情况，肿瘤生长大小。他们通过Masson染色对比胶原纤维含量，RT-PCR检测两组α平滑肌收缩蛋白的表达，免疫组织化学检测两组成纤维细胞特异蛋白、成纤维细胞活化蛋白的表达情况。实验结果发现，骨髓间充质干细胞可促进荷瘤小鼠肿瘤的生长。与对照组比较，实验组α平滑肌收缩蛋白mRNA的表达水平显著升高。免疫组织化学方法检测实验组肿瘤组织中的AFs标志物:发现成纤维细胞特异蛋白、成纤维细胞活化蛋白的表达，IHC检测血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、白细胞介素-6、肌糖蛋白C的表达明显高于对照组，差异有显著性(P<0.05)。骨髓间充质干细胞分泌血管内皮生长因子、干细胞生长因子、白细胞介素-6、肌糖蛋白C等可促进肿瘤的受损伤部位的生长修复。因此，骨髓源性间充质干细胞通过分化机制及分泌细胞因子修复肿瘤起到对肺组织的损伤并且促进肿瘤组织生长。实验说明了骨髓源性间充质干细胞的分化能力和增殖能力，及其分泌细胞因子的能力，这为治疗肺癌提供了新的思维方向，若切断这些促进肿瘤生长的因素，或许可以抑制肿瘤生长，但是很多机制尚未清楚，需要科研人员深入探索。

2. 脐血源性间充质干细胞靶向治疗肺癌的研究：卢兆桐等[32]利用Lewis肺癌动物模型探讨脐带血间充质干细胞对肺癌生长及转移的影响。他们建立了Lewis肺癌动物模型，并且将其随机分为实验组和对照组。实验组尾静脉注射脐带血干细胞，对照组不做处理。实验结果两组平均瘤体质量相比差异无统计学意义，但是两组平均肺转移数有统计学意义。从而得出脐血源性间充质干细胞对小鼠Lewis肺癌本身生长无影响，但是该细胞可以抑制肺癌的转移。

MenSCs是成体干细胞的一种，具有与其他组织来源的成体干细胞相似的功能特性，骨髓间充质干细胞靶向治疗肺癌的研究和脐血干细胞靶向治疗肺癌的研究表明这两种成体干细胞对肺癌具有肿瘤趋向性。MenSCs治疗脑胶质瘤表明MenSCs也具有肿瘤趋向性，预测MenSCs同样可以在肺癌模型中具有肿瘤趋向性，因此预测MenSCs有可能作为靶向治疗肺癌的载体[33]。

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand, TRAIL)是TNF超家族的新成员，为Ⅱ型膜蛋白，与细胞受体肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体结合后，可启动细胞内的信号传导，诱导细胞凋亡。但是TRAIL半衰期短，人体内转运效率差，很难到达肿瘤部位。因此，预测若将MenSCs具有肿瘤趋向性和肿瘤坏死因子诱导细胞凋亡的相关特性结合，对靶向治疗肺癌的研究将有极好前景。

七、问题与展望

MenSCs的分离培养技术已相当成熟，但要获得大量经血间充质干细胞，不仅需要科研人员的努力，还需要志愿者积极支持科研工作，才能大量获得MenSCs。由于志愿者人群健康情况差异，是否携带传染病，要对经血进行严格病原学检测。经血干细胞虽具有低致瘤性，但不能表明它不致瘤，如何避免它的致瘤性，也是不可避免的问题。经血干细胞具有再生可塑性，寻找调控MenSCs分化特性的细胞因子或药物，在再生医学领域将意义深远。如何激发MenSCs的趋向性并加强此特性，结合治疗癌症的药物或基因，或许在治疗癌症方面将带来新的希望。

虽然MenSCs这种细胞群体可以再生分化为各种细胞组织，修复受损组织，但是临床应用在国内尚处于空白，国外科研领域也处于初级研究阶段。但现有的研究结果已表明MenSCs可以为治疗肺部损伤性疾病提供新的研究方向，为肺癌的靶向治疗提供新的细胞来源，具有极好的前景。

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(本文编辑：黄红稷)

贾方萍，丁浩，王剑. 经血源性间充质干细胞的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(4)： 430-433.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.020

江苏省自然科学基金资助项目(BK2012705)

212002 镇江，江苏大学附属第一人民医院呼吸科

王剑，Email: wj65812@163.com

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2015-10-23)