许云雷，葛敏(南京工业大学生物与制药工程学院材料化学工程国家重点实验室，江苏南京　210009)



BCL-2选择性抑制剂——ABT-199的合成工艺改进*

许云雷，葛敏
(南京工业大学生物与制药工程学院材料化学工程国家重点实验室，江苏南京210009)

摘要:以3，3-二甲基环己酮(2)为原料，经5步反应制得中间体1-氯-4-［2-(氯甲基)-5，5-二甲基环己基-1-烯］苯(5);以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经3步反应制得制得5-羟基-1-三异丙基硅基-7-氮杂吲哚(8); 8与4-［3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基］哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)经取代反应制得4-{ 3-［(7-氮杂吲哚)氧］-4-(甲氧基羰基)苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10); 10脱保护后与5进行SN2取代反应，所得中间体与3-硝基-4-{［(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基］氨基}苯磺酰胺经缩合反应合成了BCL-2选择性抑制剂ABT-199，总收率28.4%，其结构经1H NMR 和ESI-MS确证。

关键词:3，3-二甲基环己酮; 5-溴-7-氮杂吲哚; BCL-2选择性抑制剂; ABT-199;合成;工艺改进

B淋巴细胞瘤-2基因(BCL-2)蛋白定位于线粒体膜、内质网膜和核膜上，具有离子通道和停靠蛋白的双重功能，其在介导细胞凋亡的途径中起

Scheme 1

关键性作用［1］。癌细胞通常利用BCL-2蛋白来抑制传统化疗的治疗效应，从而导致病人需要更大的化疗药物剂量来解决这一问题，并由此导致了诸如恶心及脱发之类的副作用。雅培生命开发的BCL-2抑制剂——2-［(7-氮杂吲哚)氧］-4-【4-【{ 4'-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-［1，1'-联苯］-2-基}甲基】哌嗪-1-基】-N-【【3-硝基-4-{［(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基］氨基}苯】磺酰基】苯甲酰胺(ABT-199，1)，是一种能够够消除和减少癌细胞中BCL-2水平的药物，使化疗能够对这些癌细胞起作用，同时又不会影响BCL-XL——血小板形成必需的一种蛋白，从而有效降低了副作用。……