雌激素在桥本氏甲状腺炎中的作用*

黄慧马瑞婷闫哲

(四川大学华西医院内分泌代谢科， 四川 成都 610041)

【摘要】桥本氏甲状腺炎(HT)是一种自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，其发病率存在明显的性别差异，女性的发病率明显高于男性。近年研究表明雌激素及其受体对人体的免疫系统有着广泛的调节作用，包括体液免疫及细胞免疫，雌激素可能参与了桥本氏甲状腺炎的发生、发展过程。了解雌激素在桥本氏甲状腺炎发生发展中的作用，便于进一步探讨桥本氏甲状腺炎的发病机制，为临床工作及基础研究提供理论基础。本文就雌激素在桥本氏甲状腺炎的发生、发展中的作用及两者的关系进行述评。

【关键词】桥本氏甲状腺炎; 雌激素; Th1/Th2细胞; Th17/Treg细胞

【中图分类号】R 581.4

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.10.001

Abstract【】Hashimoto’s thyroiditis (HT) is recognized as an Autoimmune thyroid Disease(AITD) which has a predominant prevalent incidence in female. Recent studies have showed estrogen played a role in regulating immune system of human beings including both cellular and humoral immune system and it may has an effect on the etiology and progress of HT. Here we review etiology of HT and highlight a critical role of estrogen for HT. This review might provide a theoretical basis for clinical work and fundamental research.

基金项目：四川省科技厅科研项目(2014JY0166)

收稿日期：( 2015-07-01； 编辑： 陈舟贵)

Role of estrogen in Hashimoto’s thyroiditis HUANG Hui,MA Ruiting,YAN Zhe

(DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Key words】Hashimoto’s thyroiditis estrogen; Th1/Th2 cell; Th17/Treg cell

执行编委简介：黄慧，医学硕士，硕士生导师。就职于四川大学华西医院内分泌代谢科。现任四川省医师协会糖尿病及内分泌分会 委员；成都市医学会糖尿病及内分泌专委会委员；四川省医学会地方病及寄生虫防治专委会委员，《西部医学》编委。长期从事甲状腺及内分泌代谢疾病的临床和基础研究，发表论文数十篇。主持国家级研究课题2项，省级课题1项，GCP课题多项。E-mail: sansan1880@126.com

桥本氏甲状腺炎(HT)是临床常见的自身免疫性甲状腺疾病，又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎、淋巴性甲状腺肿，1912年由日本医生Hakaru Hashimoto首次提出[1]。HT主要特征为血清中高滴度的抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)，临床上通常表现为双侧甲状腺肿大、质韧，少数可出现轻度局部压迫症状，后期部分患者可出现甲状腺功能减低。近年该病的发病率呈上升趋势[2]，在普通人群中约为2%[3]，女性与男性的发病比例为5～10∶1，并且在中青年女性中呈现发病高峰[4]，因此雌激素可能与桥本氏甲状腺炎发生、发展存在一定的相关性，本文就二者的关系进行评述，以进一步了解桥本氏甲状腺炎的发病机制。

1HT的发病机制

HT确切的发病机制目前仍不是十分清楚，现认为HT的发生主要是遗传因素、环境和免疫因素共同作用的结果。

1.1遗传因素桥本氏甲状腺炎为多基因易感性的自身免疫性甲状腺炎，其发病存在明显的家族聚集倾向，同卵双胞胎的共同患病率高达30%～50%，明显高于异卵双生双胞胎的患病率的0%～29%[5，6]。HT与人类白细胞抗原(HLA)有关，主要与HLA-DR3、HLA-DR5及HLA-DQ等分子有关，还发现有一些非HLA基因也和HT相关，如细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、T细胞受体基因、免疫球蛋白重链基因及甲状腺球蛋白基因等[7～9]。然而上述基因并不能完全涵盖HT的发病机制中的遗传因素，因此尚需进一步的研究及探讨。

1.2环境因素目前认为碘、病毒感染、药物、吸烟、饮酒、心理压力、环境污染及硒和维生素D缺乏等因素可以诱发HT，其中碘和病毒感染被认为是影响HT发病的主要环境因素之一。众所周知，碘是合成甲状腺激素的必备原料，但碘摄入量过多，HT的发病率明显增加，HT的发病与碘摄入量密切相关[10]。在碘充足地区，碘摄入过多通常会导致甲状腺肿及甲状腺机能减退[11]。碘可以通过直接破坏甲状腺滤泡细胞，并且诱导炎症细胞浸润、活性氧自由基的生成而造成甲状腺组织破坏，受损的甲状腺细胞可以释放趋化因子、细胞因子等活化T细胞导致免疫损伤[12]。乙型肝炎病毒感染及治疗该病的干扰素是引起HT的又一重要的因素[13]，其他感染还包括幽门螺杆菌[14]、耶耳森氏菌[15]和逆转录病毒[16]等，关于感染导致自身免疫性甲状腺炎的机制目前还不十分清楚，可能的机制包括分子模拟假说及旁观者激活假说等[17]。

1.3免疫因素HT属于自身免疫性疾病，目前认为遗传因素和环境因素的共同作用导致患者体内免疫监视缺陷，器官特异性的自身免疫细胞的数量或者功能异常是本病的发生、发展的重要环节。

1.3.1体液免疫HT患者体内存在多种甲状腺自身抗体,其中TPOAb和TgAb最为重要，被认为是HT的血清学诊断标准，它们影响着HT的发展及预后。早在1990年就有研究认为这些抗体存在细胞毒性作用，可以诱发实验小鼠的自身免疫性甲状腺炎[18]。TPOAb是一种固定于补体系统的抗体,甲状腺内的补体被激活后，产生破坏滤泡细胞膜的免疫复合物等物质，直接损伤甲状腺滤泡上皮细胞。另外TPOAb和TgAb与甲状腺表面抗原结合后，介导NK细胞的毒性作用,也可以通过启动抗体或补体依赖的细胞毒作用,破坏甲状腺腺体结构[19]。

1.3.2细胞免疫 在HT患者的甲状腺内，淋巴细胞浸润产生大量的细胞因子，其中辅助性T细胞(Th1、Th2、Th17)、调节性T细胞(Treg)、自然杀伤细胞(NK)在HT的免疫损伤过程中都发挥了作用[20]。CD4+T细胞可分为Th1细胞、Th2细胞及Th17细胞，Th1主要分泌INF-r和IL-2介导细胞免疫，增强杀伤细胞的毒性，在抗炎和抑制肿瘤细胞生长中发挥重要作用；Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10介导体液免疫，促进免疫球蛋白的产生；Th17细胞主要分泌IL-17和IL-22等分子，诱导多种趋化因子和促炎因子的表达直接损伤组织细胞，并拮抗调节性T细胞的功能，维持免疫炎症反应，同时可辅助活化B细胞，对体液免疫也有明显的促进作用。Thl与Th2在正常情况下互相抑制，处于动态平衡，当这种平衡被打破则会引发异常的免疫应答，导致疾病发生[21]。过去许多研究认为Th1型细胞因子所介导的免疫反应在HT的发病中起主要作用，HT患者的甲状腺滤泡上皮细胞本身可以成为抗原递呈细胞,异常表达并递呈抗原，使甲状腺特异的辅助性T细胞(Th1细胞)持续活化并增殖。居海盛[22]通过研究证实，HT患者血清中INF-γ与IL-4的水平明显升高，且INF-γ的变化幅度较IL-4的变化幅度更大，提示桥本氏甲状腺炎的患者是以分泌INF-γ的Th1细胞为主，Th1细胞占优势致使Th1/Th2细胞失衡。Th1细胞还可以激活细胞毒性的淋巴细胞和巨噬细胞进而直接损伤甲状腺滤泡细胞。近年来研究显示Th17细胞也在HT的发病中发挥重要作用，wang等人[23,24]的研究发现HT患者甲状腺的浸润组织中含有大量的Th17细胞，同时血清中IL-17的mRNA高度上调。另外Treg细胞也属于CD4+ T细胞亚群，它可表达CD25分子。Treg细胞主要通过细胞间的相互接触产生转化生长因子β(TGF-β)等免疫抑制因子，防止自身免疫性疾病的发生。在自身免疫性甲状腺疾病(AITD)中，发现Treg细胞的数量并未减少，推测Treg细胞的功能异常可能是导致AITD的原因之一[25]。

2雌激素与桥本氏甲状腺炎

2.1雌激素受体在甲状腺组织中的表达雌激素是通过作用于特异性受体ER发挥生物学作用，雌激素受体属于甾体类激素超家族核受体，目前研究认为细胞膜上也存在该受体，包括ERα和ERβ两种亚型。ER广泛分布于人体各器官组织中，在维持器官组织的生理活动方面发挥重要作用。除了乳腺、子宫等女性生殖器官外，在其他组织如肝、肾、结肠、胰及皮肤都有不同程度的ER表达。甲状腺组织中也有ER的表达，雌性及雄性小鼠都可以表达ERα和ERβ，但是雌性小鼠的ER水平明显高于雄性小鼠[26]。国内王贵生等[27]采用免疫组织化学方法检测80例自身免疫性甲状腺炎组织中ER的表达阳性率为55%，而正常甲状腺组织中的阳性率为10%。卢桂芝等[28]发现在甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿组织中的ER表达明显高于正常甲状腺组织，HT中ER的阳性率也高于正常甲状腺组织，但无明显统计学差异。伊海波等的[29]研究结果显示ER在HT、分化型甲状腺癌(PTC)和结节性甲状腺肿中均有表达，且在HT中的表达量最高，因此雌激素与上述三种甲状腺疾病的发生、发展有关，尤其与HT关系更密切。但有文献报道的结果与之不同，Yoshiyuki Ban[30,31]对日本自身免疫性甲状腺炎患者两种雌激素受体ERα和ERβ的表达进行了检测，在130例GD患者、93例HT和190例正常对照组中， ERα和ERβ基因的表达并不存在差异。Vaiman等[32]发现在甲状腺正常组织及良恶性肿瘤性甲状腺组织中只能检测到ERβ，均未发现ERα的表达。这表明在甲状腺组织中雌激素主要通过ERβ发挥作用。各种报道结果的差异可能与人种、地区差异及检测技术有关。总之，ER在HT患者甲状腺组织中的表达的增强可能影响着HT的发生、发展。

2.2雌激素与自身免疫调节许多研究证明女性对于自身免疫性疾病的易感性明显高于男性，对细胞免疫及体液免疫都存在较高的应答性[33]，雌激素与自身免疫性疾病发病关系的研究，部分的解释了HT多发于女性的原因。Audie等[34]人认为雌激素可以影响正常淋巴细胞的分化、成熟与迁移，并且会影响淋巴细胞的功能，从而影响免疫调节因子的产生、细胞表面抗原的表达及与其他细胞发生相互作用的能力。雌激素可以调节 T、B、NK 细胞、巨噬细胞、基质细胞和内皮细胞等多种免疫细胞的活性。其中T细胞是雌激素作用的主要靶细胞，雌激素水平的改变会导致T细胞调节功能的紊乱, 进而激活B细胞，产生更多的抗体，这也是导致自身免疫性疾病的重要因素。Delia等[35]人认为雌激素参与Th1/Th2细胞平衡的调节，早在1980s，研究者[36]就发现用一定剂量的雌激素治疗4周龄的Tx-X小鼠可以抑制甲状腺炎病程的发展，说明雌激素对免疫系统有双向调节作用，低剂量的雌激素可以促进免疫反应的发生，而高剂量的雌激素则发生相反的作用。而这一双向调节作用就可能是通过对Th1/T h2的平衡调节而实现的。妊娠期间高水平的雌激素可使体内的Th1细胞向Th2细胞偏移，使得IL-10和 IgG1 抗体水平增高，细胞免疫反应的水平降低，从而保护胎儿不被母体的排斥反应损伤，同时母体HT的症状也得到缓解，而在产后有Th2向Th1偏移的恢复而再发Th1介导的自身免疫性疾病或使原有自身免疫性疾病的症状加重[37]。生理浓度雌激素可以刺激人外周血Th17细胞的产生IL-17[38]，这也间接说明桥本氏甲状腺炎患者中Th1/T h2细胞及Th17细胞功能的紊乱与雌激素的作用有关。王春梅等[39]研究发现HT患者外周血白细胞ER的表达水平显著高于正常对照组，而血浆雌激素水平与对照组相比无显著性差异。推测雌激素通过ER的改变而作用增强，这在HT的发生发展中可能也起一定的作用。郭小芹等[40]将切除双侧卵巢的大鼠诱发实验性自身免疫性甲状腺炎(EAT)，观察雌激素对EAT的影响，结果显示其血清中17β-E2水平、甲状腺组织中IFN-γ，mRNA的表达水平和甲状腺的炎细胞浸润程度均较未切除双侧卵巢诱发EAT的大鼠明显的下降，表明雌激素在大鼠EAT诱发的过程中起着重要的作用。李丽等[41]利用选择性ER激动剂干预EAT小鼠，发现ERβ激动剂可以导致EAT小鼠甲状腺炎症细胞浸润程度加重，Th17细胞比例增高，Treg细胞功能异常。因此ERβ活化可能通过引起Th17/Treg功能失衡而促进EAT的发生、发展。

3小结与展望

桥本氏甲状腺炎的发病机制复杂，确切的机制仍不十分清楚，雌激素虽然可以部分解释HT在女性人群中多发的原因，但是目前相关的基础及临床研究仍然较少。关于雌激素在桥本氏甲状腺炎发生、发展中的作用机理，仍有待进一步研究，以便寻找对桥本氏甲状腺炎有效的治疗途径。

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