亚低温联合脑脊液置换对动脉瘤性蛛网膜下腔出血介入术后继发性脑血管痉挛及脑积水的影响

孟云，周宏斌，朱言亮

摘要：目的探讨蛛网膜下腔出血(SAH)介入术后患者使用亚低温联合脑脊液置换治疗及术后脑保护作用机制。方法蛛网膜下腔出血颅内动脉瘤填塞术后50例患者随机分为两组。治疗组采用在常规治疗基础上进行亚低温治疗及脑脊液置换治疗，对照组仅采用常规治疗。检测两组入院时及治疗7 d、14 d脑脊液和血浆内皮素(ET)、降气钙素基因相关肽(CGRP)水平，比较两组脑血管痉挛及脑积水的发病情况。结果脑脊液、血浆ET水平治疗7 d时治疗组较对照组显著降低(P<0.05)； 14 d时差异更明显(P<0.01)；两组CGRP水平治疗7 d时降至最低，后渐升高，治疗组较对照组变化幅度小，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组脑血管痉挛发病率为8%，较对照组的28%减少，但差异无统计学意义。治疗组脑积水发病率为8%，较对照组的32%明显减少(P<0.05)。结论亚低温治疗联合脑脊液置换治疗减少了SAH患者脑脊液和血浆中ET水平上升幅度及CGRP水平下降幅度，降低脑血管痉挛发生率。降低脑积水的发生率，改善患者预后。

关键词：蛛网膜下腔出血；介入术后；内皮素；降钙素基因相关肽；亚低温；脑脊液置换；脑血管痉挛；脑积水

中图分类号：R563R255

通讯作者：朱言亮，E-mail:wanght9324@163.com

收稿日期：(2014-07-07)

脑蛛网膜下腔出血(SAH)是由脑底或脑表部位血管破裂，血液进入蛛网膜下腔引起的一种临床综合征。蛛网膜下腔出血是神经科最常见的急症之一，发病率占急性脑血管病的6%～10%。分原发性和继发性两种。原发性蛛网膜下腔出血是由于脑表面和脑底的血管破裂出血，血液直接流入蛛网膜下腔所致，又称自发性SAH。脑实质或脑室出血、外伤性硬膜下或硬膜外出血流入蛛网膜下腔为继发性SAH。自发性SAH最常见原因为颅内动脉瘤。目前颅内动脉瘤的微创介入治疗可以有效地防止动脉瘤再出血，而术后脑血管痉挛(CVS)及脑积水则是SAH患者致残及死亡的主要原因。研究表明，在维持脑血流量的调节机制中，内皮素(ET)和降钙素基因相关肽(CGRP)发挥至关重要的作用，并与CVS的发生发展密切相关。本研究对蛛网膜下腔出血颅内动脉瘤填塞术后患者脑脊液及血清中内皮素、降钙素基因相关肽水平观察，探讨亚低温联合脑脊液置换对颅内动脉瘤填塞术可能导致的CVS、脑积水的预防效果、安全性及可能机制。

1资料与方法

1.1研究对象2010年1月—2013年12月我院收治的50例蛛网膜下腔出血颅内动脉瘤填塞术后患者为入组研究对象，男26例，女24例，年龄35岁～66岁，平均年龄50.9岁。50例患者随机分为治疗组和对照组，每组25例。根据Hun-Hess方法对患者病情进行分级，Ⅱ级16例，Ⅲ级26例，Ⅳ级8例。入组标准：首次发病的SAH患者；符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准；经脑CT和脑脊液检查证实并进行了颅内动脉瘤填塞术。排除：颅内血肿、脑实质出血、Hun-Hess病情分级为Ⅴ级的患者。

1.2治疗方法所有患者术后保持病房安静舒适，卧床休息，床头抬高15度左右，常规给予止痛、镇静、降颅压、调控血压、应用尼莫地平持续泵入等治疗。治疗组在常规治疗的基础上应用亚低温治疗及脑脊液置换治疗。亚低温治疗方法：患者术后及早给予降温床控制体温，所用仪器为医用低温治疗仪(型号：YZK21066)，颈部大动脉部位敷冰袋，鼓膜温度保持在一定的温度范围(33 ℃～35.5 ℃，持续48 h～72 h)，室温下在24 h内自然恢复温度。脑脊液置换治疗方法：患者术前1 h给予20%甘露醇250 mL快速静滴，对于烦躁不安者给予地西泮10 mg静注。无菌操作，常规腰穿，穿刺成功后测脑压，然后缓慢(0.4～1 mI/arin)放出脑脊液(5～10) mL，注入少于放出脑脊液2 mL左右的生理盐水，保留(3～5) min后再放出脑脊液(5～10) mL，注入生理盐水(5～10) mL反复进行共放出脑脊液(30～40) mL。测脑压，最后注入生理盐水5 mL加地塞米松注射液5 mg，拔出腰穿针。脑脊液常规送实验室检查。无菌纱布包扎固定。最后拔出腰穿针。无菌纱布包扎固定。嘱患者去枕平卧6 h，一般隔日置换1次，直到脑脊液变清。

作者单位：湖北省襄阳市中心医院(湖北襄阳 441021)

1.3观察指标住院治疗期间行神经体格检查。当患者临床出现迟发性神经功能损害时，进行TCD检查。若TCD检查显示大脑中动脉平均血流速度(mvMCA)>120 cm/s(同时排出脑积水、脑血肿、毒性损害、电解质紊乱)，可判断为CVS。术后第4周进行头部CT或MRI检查并发脑积水的发生率。

1.4脑脊液和血浆ET、CGRP水平检测患者术后7 d、14 d行腰穿，取脑脊液；清晨空腹采集静脉血5 mL， 离心后采集血浆。放射免疫法检测脑脊液及血浆中ET、CGRP水平。

2结果

2.1两组CVS发生率比较治疗组发生CVS 2例，发生率为8%(2/25)，其中1例患者经TCD检测结果显示VMCA>120 cm/s，1例为CVS表现。对照组发生CVS共7例，发生率为28%(7/25)，其中经TCD检测显示VMCA>120 cm/s的患者共4例，出现CVS表现的患者共3例。经统计学处理，两组CVS发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组脑积水发生率比较治疗组2例发生脑积水，脑积水发生率为8%(2/25)；对照组8例发生脑积水，脑积水发生率为32% (8/25)。治疗组脑积水发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3两组脑脊液、血浆ET、CGRP水平比较治疗组、对照组治疗7 d、14 d时脑脊液和血浆中ET水平均明显高于入院时，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗14 d时脑脊液和血浆中ET水平均明显高于治疗7 d时，差异有统计学意义(P<0.05)。随着病程进展，两组脑脊液及血浆ET水平均有增加趋势。治疗7 d、14 d时，治疗组脑脊液及血浆ET水平增幅均较对照组显著减低(P<0.05)。详见表1。治疗组、对照组脑脊液和血浆CGRP水平在治疗7 d时明显降低，低于入院时及治疗14 d(P<0.05)；治疗14 d时，两组脑脊液和血浆CGRP水平逐渐升高(P<0.05)。治疗组治疗7 d、14 d时，脑脊液和血浆CGRP水平均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1　两组脑脊液和血浆ET，CGRP水平比较( ±s)

3讨论

蛛网膜下腔出血是常见的脑血管病之一，其起病急、症状重、病死率高。主要病因是颅内动脉瘤。蛛网膜下腔出血有再出血、脑血管痉挛及脑积水三大并发症，颅内动脉瘤的介入治疗有效地预防了再出血风险，但血管痉挛及脑积水仍是导致患者残疾的主要原因，最终影响了手术效果。因此预防脑血管痉挛及脑积水的发生是动脉瘤介入术患者术后治疗的关键。

研究表明[1，2]，亚低温治疗的脑保护机制主要有以下几个方面：①通过维持脑血流及能量代谢的正常水平，降低脑细胞耗氧量，使损伤后的脑组织有足够的能量供应。②对白三烯的生成具有抑制作用，同时能通过减轻颅内压对血脑屏障发挥保护作用；③抑制内源性有害因子(乙酰胆碱、儿茶酚胺等)的生成及释放，减少其对脑组织的损害。④阻断钙离子的神经元毒性，调剂蛋白激酶活力。⑤通过降低脑细胞结果的损害程度，促进其功能的恢复。⑥促进网状上行激动系统功能的恢复。自1938年Temple等首先将亚低温治疗用于临床并逐渐推广，目前广泛应用于脑外伤，SAH等的治疗，特别是在重型颅脑损伤的治疗上取得了良好的疗效。有研究证实在脑梗死的早期，亚低温治疗能减轻缺血半暗带脑组织的损害程度，改善脑血管的自动调节功能，减轻脑水肿。

采用脑脊液置换治疗则可尽快清除蛛网膜下腔的血性脑脊液，迅速降低颅内压，减轻头痛、呕吐症状，缓解颈项强直，预防脑疝形成。改善脑脊液循环，有利于脑脊液吸收，防止蛛网膜下腔粘连及正常颅压性脑积水。通过脑脊液置换可清除蛛网膜下腔积血对血管壁的刺激以及血小板裂解释放出的血管活性物质，以防止脑血管痉挛。椎管内注入等量生理盐水可保持颅内压相对稳定，又能稀释血性脑脊液，减轻有害物质刺激。脑脊液置换时间越早，剂量越大，SAH的并发症越少，治愈率越高[3]。脑脊液置换可减少脑脊液总量，降低颅内压；清除红细胞及其他有害物质，减轻对脑膜的刺激，缓解头痛等症状；清除血管活性物质，防止或减轻脑血管痉挛；注入地塞米松，可抗炎，减少渗出，防止蛛网膜粘连，减轻脑水肿[4]。

内皮素和降钙素基因相关肽是迄今已知体内最强的调节血管舒缩物质，广泛分布于中枢神经系统和心血管系统。这两种作用相反的多肽物质在多种疾病的发病机制中具有重要的病理生理意义。内皮素是由21个氨基酸组成的肽类物质，主要来源于血管内皮细胞[5]，是目前已知的体内最强的缩血管活性物质，而降钙素基因相关肽主要分布在神经系统和某些器官组织中，为体内最强的舒血管活性物质，在正常情况下，它们之间处于动态平衡状态，维持着脑血管的舒缩功能[6]。有学者检测了动脉瘤破裂引起SAH患者的血浆ET浓度[7]，发现SAH患者的血浆ET浓度显著增高并有脑血管痉挛的症状，ET的高峰值与脑血管痉挛的时间一致，经亚低温治疗后急性蛛网膜下腔出血患者血ET水平较常规治疗组明显下降，说明亚低温有抑制ET释放的功能，减轻脑组织缺血缺氧损害[7-9]。亦有研究证实，CGRP对脑血管有显著的舒张作用，CGRP对缺氧脑组织具有直接保护作用[10]，CGRP对心脏、肝脏和神经组织的缺血-再灌注损伤具有显著的保护作用。在急性期，脑梗死与脑出血患者CGRP均显著高于对照组，这可能为CGRP在脑血管周围过度释放所致，这是一种自我保护的代偿功能[11]，经治疗后，CGRP含量下降，拮抗作用减弱。由此可以说明神经肽参与缺血性脑损伤的发生与发展过程。基础研究表明，ET、CGRP具有拮抗作用；ET、CGRP可能与缺血、缺氧性疾病的病理生理过程有关[12-15]。

本研究结果表明，应用亚低温及脑脊液置换方法治疗蛛网膜下腔出血患者，可以通过降低血浆及脑脊液中ET水平，提高CGRP水平，减少CVS和脑积水的发生率。

亚低温治疗联合脑脊液置换治疗可以有效地改善动脉瘤性蛛网膜下腔出血介入术后患者并发症的发生，改善其预后。

参考文献：

[1]薄海，彭朋，秦永生，等.亚低温对大鼠自发性蛛网膜下腔出血急性期脑组织线粒体功能的影响[J].中华神经医学杂志，2014，13(3)：239-245.

[2]Tso MK， Macdonald RL.Subarachnoid hemorrhage： A review of experimental studies on the microcirculation and the neurovascular unit[J].Transl Stroke Res， 2014 ，5(2)：174-189.

[3]王勇国，王军霞， 李会玲，等.局部亚低温联合尼莫地平治疗SAH后脑血管痉挛临床疗效分析[J].临床合理用药杂志，2014，7(10)：116-117.

[4]史玉泉，周孝达.实用神经病学[M].上海：上海科学技术出版社，2004：843-899

[5]Simard JM， Aldrich EF， Schreibman D，et al.Low-dose intravenous heparin infusion in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage： A preliminary assessment[J].J Neurosurg， 2013，119(6)：1611-1619.

[6]赵灵，解立桦，梁小蕾，等.脑梗死患者血浆内皮素/降钙素相关基因肽与脑血流变化之间关系的临床研究[J].中国现代医学杂志，2009，19(16)： 2536-2538.

[7]Bellapart J， Jones L， Bandeshe H， et al.Plasma endothelin-1 as screening marker for cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J].Neurocrit Care， 2014 ，20(1)：77-83.

[8]Wang ZP， Chen HS， Wang FX.Influence of plasma and cerebrospinal fluid levels of endothelin-1 and NO in reducing cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage during treatment with mild hypothermia， in a dog model[J].Cell Biochem Biophys， 2011，61(1)：137-143.

[9]Harris OA， GoIford MC， Matthew CG， et al.The role of hypot-hermia in the management of severe brain jnjury[J].Arch-Neurol， 2002， 59： 1077-1088.

[10]Simard JM， Schreibman D， Aldrich EF，et al.Unfractionated heparin：Multitargeted therapy for delayed neurological deficits induced by subarachnoid hemorrhage[J].Neurocrit Care， 2010，13(3)：439-449.

[11]麻琳，江文静，郭洪志，等.大鼠局灶性脑缺血致多器官功能障碍大鼠模型的建立及内皮素、降钙素相关基因肽病理机制的研究[J].中国老年学杂志， 2007， 27(11)： 1031-1033.

[12]赵松， 张岩， 任爽， 等.外源性降钙素基因相关肽对脑死亡大鼠肺组织水通道蛋白1表达的影响[J].中华实验外科杂志， 2014， 31(4)： 916.

[13]卞留贯，张天赐，赵卫国.内皮素和自由基在脑缺血中的相互作用[J].中风与神经疾病杂志，1993，10：203.

[14]Wang， FZ， Liu ZW.Effect of calcitonin generelated peptide on hypoxia in the rat hippocampus in vitro[J].Society Neuroscience Abstracts，1991，17：975.

[15]Giuffrida R， Bellomo M， Polizzi G，et al.Ischemi a induced changes in the brain of the Mongolian Gerbil[J].J Cardiovascular Pharmacology， 1992，20(Suppl.12)：S41.

(本文编辑王雅洁)