张丽丽，傅晓敏，刘敏燕，李春霖

（解放军总医院老年内分泌科，北京 100853）

·药学进展·

药源性骨质疏松症综述

张丽丽，傅晓敏，刘敏燕，李春霖

（解放军总医院老年内分泌科，北京 100853）

骨质疏松症是一种以骨矿物质含量低下，骨微结构损坏，骨强度降低，导致骨脆性增加，易发生骨折为主要特征的全身性骨代谢障碍性疾病。近年来，有越来越多的药物被发现可以导致骨量丢失和骨折，如糖皮质激素、甲状腺素、噻唑烷二酮类降糖药、质子泵抑制剂，引起药源性骨质疏松。本文列举了一些临床应用较广泛的可以引起药源性骨质疏松的药物，简要综述其致病机制、临床研究及防治措施，以期为临床合理用药提供参考。

骨质疏松；药源性疾病；致病机制；防治

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨矿物质含量低下，骨微结构损坏，骨强度降低，导致骨脆性增加，易发生骨折为主要特征的全身性骨代谢障碍性疾病[1]。OP是一种多发病，其患病率高、发病隐匿、危害巨大，被喻为“寂静的杀手”。OP的危险因素多样，包括人种、高龄、绝经、母系家族史等固有因素，以及不良生活习惯、低体重、制动、患有影响骨代谢的疾病及药物应用等非固有因素。有数据表明，因长期、大量应用影响骨代谢的药物导致的OP，即药源性骨质疏松（drug-induced osteoporosis，DIO）[1]所占比例可达8.6% ～ 17.3%[2]。DIO一方面导致各种运动功能障碍及病理性骨折、致残、严重降低患者的生活质量、甚至增加死亡率等，另一方面严重降低患者的用药依从性，影响原发疾病的治疗效果。

很多药物治疗都可以影响骨代谢，如钙调磷酸酶抑制剂、抗逆转录病毒药、选择性5-HT再摄取抑制剂、抗惊厥药、袢利尿药、肝素、口服抗凝血剂，以及质子泵抑制剂等[3]。其中，糖皮质激素是最常见引起DIO的药物，而甲状腺素、噻唑烷二酮类降糖药及质子泵抑制剂在临床中应用也很广泛，随着影响骨代谢药物的增多，联合用药影响的增加，可能加重药物对骨代谢的损害。本文主要对这四类临床药物的致病机制、临床研究及防治策略进行综述，以提高临床医师对DIO的警惕及认识。

1 糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）

GCs主要应用于自身免疫性疾病、炎性疾病、皮肤病、恶性肿瘤以及器官移植，生理剂量的GCs即可引起OP，长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松发生率高达30% ～ 50%[4]。GCs所致的骨质疏松症（glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）主要以低骨转换和骨折为特点，通过对骨细胞、成骨细胞、破骨细胞的影响，在骨密度下降之前，即可使骨折风险升高。其机制包括：1）激活破骨细胞，继而引起如椎骨等富含松质骨的骨骼产生过量的骨吸收；2）抑制成骨细胞增殖及Ⅰ型胶原和非胶原蛋白的合成，导致骨细胞凋亡；3）抑制成骨细胞前体的聚集，影响成骨细胞的分化及功能，降低骨形成；同时，GCs可以通过降低钙吸收、增加肾钙排泄、抑制生长激素、引起性腺功能减退、改变甲状旁腺脉冲性、影响肌肉量及肌肉力量等间接作用引起OP[5]。此外，患者本身的炎性疾病及合并用药同样可能促进骨质疏松的发生。

GIOP的风险因素与一般骨质疏松不同，具有以下显著特点：1）老年人；2）使用时间长于3个月；3）骨质疏松家族史；4）低钙饮食和维生素D缺乏。研究显示GCs对骨骼的作用呈时间和剂量依赖性。GCs在治疗数周后骨量开始流失，最初数月内丢失迅速，6 ～ 12月时最为明显，第一年可达5% ～ 15%，一年之后大约以2% ～ 3%的速度持续丢失[6]。GCs没有安全剂量，低至2.5 mg·d-1的强的松也会使髋骨和脊柱骨折的风险增加，且没有性别差异。强的松剂量增加到大于7.5 mg·d-1时，这种风险增加超过5倍，而10 mg·d-1的剂量连续使用3个月，椎骨骨折风险明显增加17倍[7]。这种升高在长期大量应用GCs，尤其是绝经后妇女、老年男性人群中更加显著。及时停用GCs，在不合并其他致骨丢失原因时，一般骨密度（bone mineral density，BMD）不再继续下降，并可以在停药后数月至数年内恢复至基线水平。

骨折风险评估算法（FRAX）评估的是平均剂量而非个体或累积剂量，可以低估GCs的骨折风险；GCs对骨的不良作用并不完全依赖于BMD的降低，评估BMD对于GIOP的预测有着一定的局限性。目前，各国对GIOP的防治意见尚未统一，但GCs起始治疗时推荐进行基线BMD检查和FRAX评分已达成共识，且FRAX评估意义似乎比BMD测定更为重要，也有指南建议起始治疗时检测维生素D、钙和肝肾功能[8]。BBC（the Belgian Bone Club）、IOF（the International Osteoporosis Foundation）、ACR（the American College of Rheumatology）等相关指南（表1）都指出长期服用者需监测BMD；多数主张应用双膦酸盐作为一线用药，同时补充钙和维生素D，并将钙和维生素D作为一级预防和二级预防的基础用药。详见表1（a –FRAX评分全骨骨折风险＜ 10%；b – FRAX评分全骨骨折风险10% ～ 20%；c – FRAX评分全骨骨折风险＞20%；d – 双膦酸盐和特立帕肽关于孕妇的胎儿骨骼的影响的数据并不充分，孕妇用药时需谨慎）。

表1 指南关于GIOP药物治疗的建议Tab 1 Medication suggestions of GIOP recommended by guidelines

2 甲状腺素（thyroxine）

甲状腺素用于甲状腺功能减退、甲状腺肿大、甲状腺肿瘤切除术后的替代治疗。甲状腺癌患者应用高剂量甲状腺素抑制内源性TSH水平，对于甲状腺功能减退患者应用甲状腺素替代治疗可以调节甲状腺素水平。但是在这些人群中有25%因为缺乏或不依从定期监测而出现过度治疗[12]，导致血清TSH水平被抑制，引起亚临床甲亢，而过量的甲状腺激素可以增加骨转换，同时还可以影响神经肌肉功能、改变肌力，增加心率不齐和跌倒发生的概率，以致使独立于BMD的骨折风险增加[13]。同时有研究[14]报道TSH可以间接促进肠钙吸收、抑制骨重吸收，故抑制TSH可能引起骨量的丢失 。

Flynn等[15]的研究显示，应用高剂量左旋甲状腺素治疗、TSH受抑制的人群，其骨质疏松性骨折的风险可增加2.02倍。Turner等[13]的研究显示左旋甲状腺素高剂量组（＞ 93 μg·d-1）相对于低剂量组（＜ 44 μg·d-1）的骨折风险比为3.45。Ko等[16]研究结果提示≥150 μg·d-1甲状腺素治疗可以显著增加骨折风险，并且有明显的剂量依赖性。关于甲状腺素使用剂量与骨折风险之间确切关系的研究数据尚不充分，对于必须进行甲状腺抑制治疗患者的骨质疏松防治也没有具体的指南作参考。但是钙剂和维生素D补充是被普遍认可的，对于骨折风险增加的人群应该使用抗骨重吸收药物。需要强调的是，长期应用甲状腺素来进行TSH抑制治疗可能降低双膦酸盐对于BMD的益处[17]。

3 噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones，TZDs）

TZDs作为胰岛素增敏剂，可明显改善胰岛素抵抗，调节糖代谢紊乱，广泛应用于2型糖尿病、多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝的治疗。TZDs是PPAR γ激动剂，PPAR γ表达于骨髓基质干细胞、成骨细胞和破骨细胞，TZDs可以通过激活PPAR γ发挥以下作用：1）激活间充质干细胞，减弱其向成骨细胞的分化，增强向脂肪细胞分化；2）诱导成骨细胞凋亡、抑制其体外骨形成；3）促进破骨细胞分化，增加骨重吸收。

大量数据证明，在动物模型和人群中，TZDs可以降低腰椎骨和髋骨BMD，增加骨折风险。尽管这些数据多来自于队列研究、病例对照研究、横断面研究或者回顾性分析，但是研究人群总数大，结果均支持如下结论：罗格列酮和吡格列酮均可增加骨折风险，且绝经后女性人群及伴随应用利尿剂的男性人群尤其明显，风险升高比例呈剂量相关性[18]。

目前，尚无确切证实的策略用来降低TZDs引起的骨折风险。服用TZDs前，应该使用FRAX骨折风险或双能X线吸收测定法（dual energy x-ray absorptiometry，DXA）测定骨密度进行骨折风险评估。国际骨质疏松基金会（IOF）建议骨质疏松患者应该尽量避免应用TZDs，高骨折风险者应该停用TZDs。目前还不知道停药后TZDs对骨骼的负性作用能否可逆。

4 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）

PPIs是通过特异性地作用于胃黏膜壁细胞，降低胃黏膜中的质子泵活性而抑制胃酸分泌的一类药物，是治疗胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎等胃酸分泌异常及相关疾病的一线药物。

PPIs诱发骨折风险的相关机制尚不确切且存在争议，其可能机制为：1）抑制胃酸分泌，减少肠钙吸收。体外实验结果显示试管内的钙降解需依靠较低的pH值，胃酸能促进钙的吸收[18]。2）胃壁细胞可能具有潜在的雌激素分泌作用[19]，可直接导致生长激素促分泌物受体的内源性配体ghrelin的表达和产生，通过成骨细胞增加骨形成[20]。3）有学者认为，PPIs可能对破骨细胞的空泡型质子泵有抑制作用，并增加成骨细胞的活性,干扰骨组织本身的吸收重建平衡，破坏骨骼微观结构，使骨量不减少甚至增多，骨骼脆性增高，因而在外力作用下更容易发生骨折。4）胃液pH值上升引起反射性高胃泌素血症，动物实验已证明高胃泌素血症和奥美拉唑均会引起甲状旁腺增生及功能亢进，继发性甲状旁腺亢进造成钙磷代谢紊乱，直接引起骨质疏松。

PPIs是一种相对较新发现对骨骼有负性作用的药物，目前认为服用PPIs的骨折和骨质疏松危险因素为：至少若干年的PPIs服用史、年龄＞ 65岁、近期骨折史、骨质疏松、绝经后妇女[21]。Yang等[22]的研究显示服用PPIs 7年或7年以上可以使骨质疏松相关性骨折风险显著性增加。Roux等[23]的研究证明PPIs可使老年人和绝经后女性椎骨骨折风险增加。一项研究累计样本量1 058 582例的Meta分析[24]显示与不服用PPIs者相比，服用人群髋骨及髋骨以外各部位发生骨折的风险均有轻度升高，现用者骨折风险升高41%，既往使用者升高38%，但两者之间没有统计学差异。对骨折风险的时间-效应关系及剂量-效应关系分析数据有限，目前还没有发现一致的趋势性改变。Freedberg等[25]发现在年轻成年人中骨折风险与PPIs之间存在剂量依赖性，但婴幼儿中未发现同样趋势。文献[26]发现老年女性服用PPIs骨折和骨质疏松风险增加，且依据日服用量分层后分析显示出剂量依赖性。其他一些病例对照研究、前瞻性研究也证实服用质子泵抑制剂会在一定程度上增加发生骨折的风险，但并未发现时间-效应关系和剂量-效应关系。PPIs对骨骼的影响有性别差异，且可能依赖于钙的吸收[21-26]。

为了明确钙剂摄取是否可以消除PPIs对骨的负性影响以及常规治疗骨质疏松的药物是否适用于PPIs引起的骨量丢失，还需要进行更多的研究。鉴于此方面数据的缺乏，临床医师应该评估PPIs服用者的骨折风险，权衡药物治疗的持续性，当骨折风险明显增加时，考虑应用H2受体抑制剂替代治疗，对于需要钙剂补充以满足摄取需求的PPIs服用者，建议应用枸橼酸钙。骨质疏松的治疗应该遵循已经制定的指南建议。

综上，药源性骨质疏松症严重影响患者的生活质量，治疗收效慢，容易引起跌倒、骨折甚至危及生命，因此临床医师应掌握药源性骨质疏松症的相关知识并及时更新，在应用可能诱发DIO的药物时，做好骨质疏松相关知识的用药教育，定期监测患者的骨代谢指标，定期测量骨密度，给予必要的抗骨质疏松药物的治疗。在可能的情况下，尽量减少用药剂量，缩短用药时间，联合物理疗法、药物疗法等多种方法进行治疗。

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Review on the drug-induced osteoporosis

ZHANG Li-li, FU Xiao-min, LIU Min-yan, LI Chun-lin
(Department of Geriatric Endocrinology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

As a systemic bone metabolic disorder, osteoporosis is characterized by the decrease in bone mineral density (BMD), damage of microstructure and variation in bone fragility, leading to increased risk of fractures. Recently, more and more commonly prescribed medications that can induce bone loss, fractures and drug-induced osteoporosis (DIO) were discovered, such as glucocorticoids, thyroxin, thiazolidinediones and proton pump inhibitors. This paper focuses on some of the widely used medications associated with DIO risk, and reviews the pathogenic mechanism, current researches and prevention and treatment of DIO.

Osteoporosis; Drug-induced disease; Pathogenic mechanism; Prevention and treatment

R969.3

A

1672 – 8157(2015)06 – 0383 – 04

2015-06-02

2015-09-14）

国家高技术研究发展计划（8 6 3计划）（2014AA022301）；解放军总医院百病妙决（MJ201440）

李春霖，女，主任医师，教授，博士生导师，主要从事老年内分泌与代谢病学研究。E-mail：lichunlin301@163.com

张丽丽，女，在读硕士研究生，主要研究方向为骨质疏松症、维生素D相关疾病等。E-mail：medic301zll@163.com