谢婷婷，郭代红，赵粟裕,2，马 亮，赵 靓，徐元杰，朱 曼，赵鹏芝，郭俊荣

（1.解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2.重庆医科大学药学院，重庆 401331）

·不良反应监测·

2009 – 2014年军队医院5099例儿童药品不良反应报告分析

谢婷婷1，郭代红1，赵粟裕1,2，马 亮1，赵 靓1，徐元杰1，朱 曼1，赵鹏芝1，郭俊荣1

（1.解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2.重庆医科大学药学院，重庆 401331）

目的：了解儿童药品不良反应（ADR）发生的特点及一般规律，为临床合理用药提供参考。方法：采用回顾性方法，收集2009 – 2014年军队药品不良反应监测管理系统中儿童药品不良反应报告5099例，对患者性别、年龄、引起ADR药品种类、给药途径、药品剂型，累及系统/器官及临床表现、关联性评价及转归等情况进行统计分析。结果：5099例儿童ADR报告中，新的和严重的ADR 261例（5.11%）。男女比例为1.56 : 1，平均年龄为（5.12±2.55）岁，1 ～ 3岁儿童ADR发生率最高（28.85%）。给药途径和药品剂型以静脉滴注和注射剂型为主。共涉及药物类别16种，其中引起ADR排名前三位的药物类别分别为抗感染药物（54.17%）、中成药（8.16%）、电解质、酸碱平衡及营养药物（7.79%）。5099例儿童ADR共累及多个系统/器官，7046频次，最常见的临床表现为皮肤及其附件损害（3458频次，49.08%），其次为胃肠系统损害（1547频次，21.96%）及全身性损害（595频次，8.44%）。结论：应加强对于儿童用药风险防范工作，合理使用儿科药物，重视ADR的监测及药物咨询等工作，以减少或避免ADR的发生。

儿童；药品不良反应；报告；分析

药品安全是当前社会普遍关注的一个问题，开展药品不良反应（ADR）监测工作有利于提高医疗质量、保障患者用药安全。儿童因其特殊的生理特点，某些系统和脏器发育尚未完善，以致儿童用药与成人用药有所不同[1]。近年来，随着ADR监测工作的深入开展，儿童ADR的报道逐渐增多，安全性问题日益突出，已引起全社会的广泛关注。笔者对解放军ADR监测中心2009 – 2014年收集到的5099例儿童ADR报告进行回顾性分析，旨在了解儿童ADR发生的特点及一般规律，尽量减少或避免儿童ADR的发生，为促进临床合理用药、确保患儿用药安全提供信息参考。

1 资料与方法

采用回顾性分析方法，基于军队医疗机构ADR监测管理系统，调取2009 – 2014年解放军ADR监测中心数据库ADR报告，从中筛选出儿童ADR报告5099例，分别对患者年龄、性别、给药途径、药品剂型、引起ADR药品种类、ADR累及的系统/器官及主要临床表现、关联性评价及转归等运用Excel软件进行数据汇总和分析。

按照《临床用药须知》（2010年版）[2]和《新编药物学》（第17版）[3]对药物类别进行分类。ADR名称按照《WHO药品不良反应术语集》[4]进行整理，并对其累及的系统/器官进行分类。对于同一报告累及多个系统/器官并涉及多个临床表现的分别计算频次，因此ADR累及的系统/器官及主要临床表现合计频次会出现多于ADR报告例数的情况。

2 结果

2.1 ADR报告类型及报告人职业分布

2009 – 2014年上报的5099例儿童ADR报告中，新的和严重的ADR 261例（5.11%），一般的ADR 4838例（94.89%）。从报告人的职业分布看，5099例儿童ADR报告主体为医生和护士，分别为3195例（62.66%）和1133例（22.22%），药师758例（14.86%），其他上报者13例（0.26%），详见表1。

表1 ADR报告的类型及报告人职业分布Tab 1 Categories of ADR and occupational classification of reporters

2.2 患者概况

5099例儿童ADR中，男性3105例（60.90%），女性1994例（39.10%），男女比例为1.56 : 1。患者年龄最大为14岁，最小的是新生儿，平均年龄为（5.12±2.55）岁。详见表2。

表2 患者的年龄及性别分布情况Tab 2 Age and gender distribution of patients

2.3 ADR涉及的给药途径和药品剂型

5099例儿童ADR报告中共涉及13种给药途径，包括静脉滴注4305例（84.42%），口服475例（9.31%），静脉注射107例（2.10%），肌内注射89例（1.75%），皮下注射36例（0.71%），局部外用27例（0.53%），雾化吸入33例（0.65%），其他给药途径（包括鞘内注射、皮内注射、关节腔注射等）仅有27例（0.53%）。

5099例儿童ADR报告中共涉及20个药品剂型，按构成比由高到低的顺序依次为：注射剂3336例（65.42%）、粉针剂1191例（23.36%）、片剂216例（4.24%）、颗粒剂68例（1.33%）、胶囊剂69例（1.35%）、口服溶液剂43例（0.84%）、混悬剂37例（0.73%），其他剂型（如凝胶剂、搽剂、栓剂、滴眼剂、膏剂等）共有139例（2.73%）。

2.4 ADR涉及的药物类别分布情况

5099例儿童ADR报告中共涉及药物类别16种，其中引起ADR排名前三位的药物类别分别为抗感染药物（54.17%）、中成药（8.16%）、电解质、酸碱平衡及营养药物（7.79%）；引起严重ADR排名前三位的药物类别依次是抗感染药物（42.15%）、抗肿瘤药物（15.71%）、消化系统药物（12.26%），详见表3。

2.5 ADR累及的系统/器官及主要临床表现

5099例儿童ADR累及多个系统/器官，共计7046频次，详见表4。其中最常见的为皮肤及其附件损害3458例次（49.08%），主要的不良反应表现为皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹等；其次为胃肠系统损害1547例次（21.96%），主要的不良反应表现包括呕吐、恶心、腹痛、腹泻、腹胀等；全身性损害595例次（8.44%）位居第3位，其主要的不良反应表现为高热、寒战、过敏样反应等。详见表4。

2.6 关联性评价和转归

依据ADR关联性评价标准[5]，5099例儿童ADR报告关联性评价如下：肯定134例（2.63%）；很可能3178例（62.33 %）；可能1748（34.28%）；可能无关19例（0.37%）；无法评价20例（0.39%）。从转归情况看：治愈2052例（40.24 %）；好转1637例（32.10%）；自愈1278例（25.07%）；持续132例（2.59 %）。

表3 ADR涉及的药物类别分布Tab 3 Distribution of drug categories involved in ADR

2.7 严重ADR的用药情况及转归

5099例儿童ADR报告中，严重ADR共计261例（5.11%）。严重ADR报告中，男性162例（62.07%），女性99例（37.93%），男女比例为1.64∶1。主要涉及的排名前4位的药品分类情况如下：抗感染药物（110例，42.15%）、抗肿瘤药物（41例，15.71%）、消化系统药物（32例，12.26%）、神经系统药物（14例，5.37%）。261例儿童严重ADR报告关联性评价如下：肯定35例（13.41%）；很可能112例（42.91%）；可能109例（41.76%）；可能无关3例（1.15%）；无法评价2例（0.77%）。从转归情况看：治愈85例（32.57%）；好转130例（49.81%）；自愈20例（7.66%）；持续26例（9.96%）。

3 讨论

3.1 ADR报告类型及报告人职业分布

5099例儿童ADR报告中，一般的ADR 4838例（94.89%），新的和严重的ADR 261例（5.11%）。报告主体多为医生与护士，药师次之，分析原因是由于医生与护士直接接触患者，对于临床发生的ADR较易收集并及时上报。而药师通过深入开展药学服务工作，加强日常处方审核、患者用药教育、提供合理用药咨询等，可及时发现及识别潜在的用药安全问题，并通过处方点评及处方实时干预等措施积极与临床医生进行沟通，降低患者的用药风险。

3.2 患者性别及年龄对ADR的影响

5099例儿童ADR报告男性多于女性，涉及各个年龄段，以1 ～ 3岁者发生最多，共计1471例（28.85%），与郭鹏飞等[6]研究结果类似。分析原因是由于儿童各器官生理功能尚未成熟，免疫功能低下，对外界侵袭的防御能力较差，因此比成人更易罹患疾病。此外，儿童的药物代谢酶分泌不足或缺少，肾功能发育不完善，药品清除能力差，对药品的敏感性较高，故极易发生ADR[7]。因此，对于儿童这一特殊群体，建议在临床用药过程中应加强药学监护，以避免ADR的发生。

表4 ADR累及的系统/器官及主要临床表现Tab 4 Systems/organs involved in ADR and main clinical manifestations

3.3 引起ADR的给药途径和药品剂型

引起ADR的药品剂型主要有注射剂（3336例，65.42%）和粉针剂（1191例，23.36%），给药途径以静脉滴注所致的ADR发生率最高，占84.42%。由于静脉给药时药物直接进入血液，起效迅速，一旦发生ADR，症状往往较快出现且严重。静脉给药相对于其他途径的给药方式更易引起ADR，由于静脉注射液或粉针剂的pH值、渗透压、微粒等多种因素均可诱发ADR[8]。因此，建议临床上应根据患者病情选择适宜的给药方式，尽量减少静脉给药的频率，遵循“能口服的不肌肉注射、能肌肉注射的不静脉给药”的原则，同时尽量减少药物的合并应用，尽可能避免或减少ADR 的发生。

而临床上采用静脉给药方式的构成比始终居于高位，分析可能原因如下：1）对静脉给药存在的风险认识不足，为了达到起效快、迅速治愈的目的，忽视了静脉给药方式发生ADR的风险，一方面增加了患儿的痛苦，另一方面也增加了患儿家庭的经济负担。2）患儿自身的生理特点，如：婴幼儿这类人群的胃肠道尚未发育完全，且胃酸分泌水平低，影响药物的吸收，这在一定程度上限制了婴幼儿的口服给药[9]。3）临床上可供儿童选择的剂型匮乏。

3.4 ADR涉及的药物类别

本研究结果显示，引起儿童ADR的药物类别以抗感染药物为最多，占54.17%。在儿科，感染性疾病占首位，而其他疾病相对少见，所以抗感染药物所致ADR的发生比例高，这是儿童疾病的特点所决定的。此外，抗感染药物品种繁多，在临床应用广泛，也是导致ADR多发的原因[10]。头孢菌素类和青霉素类药物是临床应用最广泛的抗感染药，其ADR的发生率与药物的使用频度呈正相关，由于其分子结构特点及不稳定性，导致其较高的ADR发生率。因此，建议医院监管部门加大对抗菌药物的管理，临床医生应严格遵守《抗菌药物临床应用指导原则》，杜绝无指征应用抗菌药物。

此外，随着中药注射剂品种的增加及临床的广泛使用，其ADR报道也日益增多。本研究结果显示所致ADR的中成药共416例（8.16%），且多数为中药注射剂。由于中药注射剂大多受中药材原料品种、产地、成分、生产工艺等多因素影响，其制剂中的添加剂、增溶剂等均可成为过敏原，从而导致各种过敏反应的发生[11-12]。而且中药注射剂的药品说明书对不良反应的描述多为“尚不确定”，建议对于儿童在使用该类药品时应评估用药风险，谨慎使用。

3.5 ADR累及的系统/器官及临床表现

5099例儿童ADR累及多个系统/器官，共计7046频次。其中最常见的为皮肤及其附件损害3458例次（49.08%），主要的不良反应表现为皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹等，与文献[13]报道结果一致，由于皮肤及其附件损害易于观察和诊断，临床上不易发生漏报现象，所以报告数居多。其次为胃肠系统损害1547例次（21.96%），主要的临床表现包括呕吐、恶心、腹痛、腹泻、腹胀等。全身性损害595例次（8.44%），其主要的不良反应表现为高热、寒战、过敏样反应等。虽然抗生素引起的过敏性休克临床发生率不高，但因其发生迅速，病情危急且后果严重，应引起广大医务人员的高度重视。

综上，儿童作为特殊用药人群，为确保患儿临床用药安全、有效，建议从以下5个方面着力：1）深入开展针对儿童ADR的专项监测工作，完善院内ADR报告制度，最大程度的减少或避免ADR的发生[14]。2）开展预防儿童ADR的专项培训，提高全院医务工作者对ADR的认识，切实做好ADR的上报工作。3）深化药师的临床药学服务工作，加大对日常医嘱、处方的审核，并采取积极的干预措施，确保患者用药安全。4）建议医生在临床用药时遵循能口服或肌肉注射给药达到治疗目的，原则上尽量不选择静脉给药方式。联合用药需谨慎，必须严格掌握适应证，警惕因药物滥用而诱发耐药菌株的产生，且联合用药不当易致ADR的风险增加。5）建议国家相关部门启动完善儿童剂型的研究及制备等工作，并加大对药品生产企业的监管力度，敦促其完善及更新药品说明书相关内容，切实保障患者的用药安全。

[1] 曾春香，蔡威黔.我院164例儿童药品不良反应报告分析[J].中国药房，2011，22（30）：2861-2863.

[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知[M]. 2010年版.北京：中国医药科技出版社，2011：622-852.

[3] 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17版.北京：人民卫生出版社，2011：34-134.

[4] 国家药品不良反应监测中心.WHO药品不良反应术语集[M].北京：中国医药科技出版社，2003.

[5] 国家食品药品监督管理局令第81号.药品不良反应报告和监测管理办法[S].2011.

[6] 郭鹏飞，赵平.1019例门诊静脉输液儿童药物不良反应报告分析[J].儿科药学杂志，2012，18（1）：31-33.

[7] 吴明钗，林洁，胡瑞颖.儿童药物不良反应报告136例分析[J].中国新药与临床杂志，2012，31（6）：355-356.

[8] 朱曼，凡超，郭代红，等.军队医院1175例抗感染药物严重药品不良反应/事件报告分析[J].中国药物应用与监测，2015，12（3）：163-167.

[9] Yu YM, Shin WG, Lee JY, et al. Patterns of adverse drug reactions in different age groups: analysis of spontaneous reports by community pharmacists[J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0132916.

[10] 郭代红，陈超，马亮，等.2009 – 2013年军队医院67 826例药品不良反应报告分析[J].中国药物应用与监测，2014，11（5）：300-304.

[11] 朱峰，郭代红，袁凤仪，等.123所医院5188例中药疑致不良反应报告评价与分析[J].中国药物应用与监测，2015，12（2）：94-97.

[12] Zhang X, Sang D, Zhang Z, et al. Analysis and study on 47 cases of adverse reactions of Chinese medicine injection[J]. Afr J Tradit Complement Altern Med, 2014, 11(2): 363-364.

[13] Dilek N, Özkol HU, Akba A, et al. Cutaneous drug reactions in children: a multicentric study[J]. Postepy Dermatol Alergol, 2014, 31(6): 368-371.

[14] 郭代红，陈超，马亮，等.5所医院住院患者ADE警示系统主动监测数据分析与评价[J].中国药物应用与监测，2014，11（6）：368-371.

Analysis on 5099 ADR reports occurred in children in military hospitals from 2009 to 2014

XIE Ting-ting1, GUO Dai-hong1, ZHAO Su-yu1,2, MA Liang1, ZHAO Liang1, XU Yuan-jie1, ZHU Man1, ZHAO Peng-zhi1, GUO Jun-rong1
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. The College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

Objective:To investigate the characteristics and general pattern of adverse drug reaction (ADR) occurred in children, and provide reference for clinical rational drug use.Methods:With the retrospective method, a total of 5099 ADR reports occurred in children were collected from 2009 to 2014 in the database of PLA ADR monitoring center. The data in respect of age and gender of patients, categories of drugs, route of administration, dosage form, systems and organs involved in ADR and clinical manifestations, relevance evaluation and prognosis were analyzed statistically.Results:Among 5099 ADR reports, new and severe ADR reports were 261 cases (5.11%), the male to female ratio was 1.56 : 1, the average age of the patients was (5.12 ± 2.55) years, the incidence of ADR was the highest in the childeren of 1 – 3 years old (28.85%). Intravenous infusion and injection type were the main administration route and dosage form, respectively. The ADRs were related to 16 kinds of drug categories. The top 3 drug categories involved in ADRs were anti-infection drugs (54.17%), Chinese patent medicine (8.16%), electrolyte and acid-base balance and nutrition drugs (7.79%), respectively. These children's ADRs involved multiple systems and organs (7046 frequencies), the most common clinical manifestation was skin and its accessories damage (3458 frequencies, 49.08%), followed by gastrointestinal system damage (1547 frequencies, 21.96%) and systemic damage (595 frequencies, 8.44%).Conclusion:We should strengthen the risk prevention work on children's drugs and the rational use of drugs in pediatrics. ADR monitoring and drug consulting work need to be paid more attention to, in order to reduce or avoid the occurrence of ADR.

Children; Adverse drug reaction; Report; Analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2015)06 – 0360 – 05

2015-07-01

2015-09-03）

2014年全军后勤科研重点项目：军队药品风险监测防控技术与支撑平台的研究（BWS14R039）

郭代红，女，主任药师，硕士生导师，主要从事药事管理及临床药学工作。E-mail：guodh301@163.com

谢婷婷，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：tingting82416@163.com