方会慧，孙旭群

(安徽医科大学第一附属医院药剂科，国家中医药管理局中药化学三级实验室，安徽 合肥　230022)



1例肝硬化失代偿期并发自发性腹膜炎患者的药学监护

方会慧，孙旭群

(安徽医科大学第一附属医院药剂科，国家中医药管理局中药化学三级实验室，安徽 合肥230022)

摘要:目的通过临床药师对患者实施药学监护，保障肝硬化患者用药的安全有效。方法临床药师参与1例肝硬化失代偿期并发继发性腹膜炎患者的治疗，分别从抗病毒药物、利尿药及自发性腹膜炎抗菌药物选择等方面实施全程药学监护，提出药学建议并对患者进行用药教育。结果通过药学监护，明显提高了肝硬化患者用药的安全性、有效性，及时发现药物不良反应并避免再次发生。结论临床药师积极开展药学监护，协同临床医生优化用药方案，有利于患者的用药安全有效。

关键词:临床药师；自发性腹膜炎；药学监护

自发性腹膜炎是肝硬化失代偿期患者常见而严重的并发症之一,也是患者死亡的主要原因之一。自发性腹膜炎的治疗是很复杂的综合性治疗, 应控制感染，维持电解质酸碱平衡，保护心、肝、肾等重要脏器功能，加强支持治疗等。本文就1例肝硬化失代偿期并发自发性腹膜炎的治疗，探讨临床药师开展药学监护工作的切入点及相关的药学监护模式，保障患者安全有效用药。

1病例简介

患者，男，59岁，65 kg；因“反复腹胀8年，发热1月余”于2013年6月28日入院。患者1月前无明显诱因下出现发热、伴寒战，腹泻，外院抗感染治疗效果不佳(具体方案不详)。患者既往有长期大量饮酒史(约30年，500 g·d-1)，8年前外院诊断混合性肝硬化(乙肝+酒精)，后多次出现上消化道出血、腹水，期间一直未服用抗病毒药物。入院后查体：T 38.0℃，慢性肝病面容，皮肤巩膜轻度黄染，肝掌(+)，蜘蛛痣(+)，压痛(+)，反跳痛(-)，余无明显阳性体征。辅助检查：2013年6月28日血常规示：白细胞7.14×109·L-1，中性粒细胞比值60.20%，血红蛋白73 g·L-1，血小板133×1012·L-1；生化：白蛋白21.70 g·L-1，总胆红素31.3 μmol·L-1，谷丙转氨酶56 U·L-1，碱性磷酸酶80 U·L-1，谷氨酰转肽酶(GGT)34 U·L-1；PT系列示：凝血酶原时间20.1 s，凝血酶原活动度46%；电解质、血糖、肾功能未见明显异常。腹部CT示肝硬化，腹水；

入院诊断为混合性肝硬化失代偿期(乙肝+酒精)、自发性腹膜炎。

2主要诊疗过程

入院后立即行腹穿，并查腹水常规、生化及培养，予口服呋塞米40 mg+螺内酯100 mg qd，静滴头孢西丁2.0 g q8h及还原型谷胱甘肽、甘草酸二胺等对症支持治疗。入院第2天，查HBV-DNA7.41 E+4 copies /mL，加用拉米夫定片100 mg qd。第3天,患者体温仍维持在38℃左右，腹水常规示：多个核细胞绝对值306×106·L-1，红细胞计数6 700×106·L-1，白细胞计数 480×106·L-1；腹水细菌培养：无细菌生长。加用替考拉宁，剂量为0.4 g qd，首日加倍。患者在第一次输注替考拉宁结束后约1 h出现寒战、高热，体温达40.1℃，第二天在使用替考拉宁的同时再次出现高热39.6℃，复查血常规示：白细胞8.25×109·L-1，中性粒细胞比值60.8%，血红蛋白77 g·L-1，嗜酸性粒细胞比值2.4%；临床药师怀疑为药物热，建议停用替考拉宁，选择对G-杆菌耐药性较低的哌拉西林他唑巴坦4.5 g q8h 静滴。3天后患者体温逐渐恢复正常，腹部压痛好转。患者住院期间尿量均维持在1 500～2 000 mL，体重减轻0.3～0.5 kg·d-1，入院第9天查电解质示：K+3.32 mmol·L-1，Na+127 mmol·L-1，加用氯化钾缓释片，后复查电解质正常。

3讨论

3.1抗病毒药物的选择患者现为肝硬化失代偿期，此次查HBV-DNA阳性，需要行抗病毒治疗。乙肝肝硬化患者肝癌发生率高达820～2 247/105，抗HBV治疗不能完全阻止肝癌的发生，但可降低肝癌的发生率[1]。所以乙肝肝硬化失代偿期抗病毒治疗仍非常必要。欧洲肝脏病学会2012版《慢性乙型肝炎临床实践指南》推荐肝硬化失代偿期使用强效低耐药的恩替卡韦或替诺福韦，推荐级别为A1，同时明确提出不推荐使用拉米夫定。基于我国经济国情，指南推荐，这部分患者可选用恩替卡韦，也可以选用拉米夫定，必要时可考虑联合阿德福韦酯治疗。拉米夫定日费用较恩替卡韦少，但随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高,耐药突变后甚至可导致肝炎发作、病情加重。笔者所在地经济欠发达，病人多来自农村，医师经验性使用拉米夫定。临床药师与该患者及其家属沟通，让其了解了长期抗病毒的重要性，详细告知拉米夫定和恩替卡韦的优劣性，让患者结合自身的经济条件选择合适的抗病毒药物。因抗病毒药物需要长期服用，患者考虑到治疗的可持续性，最后选择了使用拉米夫定片。

3.2利尿剂的使用及电解质监测 患者B超示大量腹水，入院后即给予利尿剂呋塞米40 mg+螺内酯100 mg qd。肝硬化腹水的一线治疗是限钠和使用利尿剂。起始利尿剂联合治疗能减少中度腹水的动员时间，维持血钾的正常[2]。药师告知患者所有利尿剂上午一次服完，这样可以避免分次服用导致的夜尿增多，且使用药依从性最大化。药师监护患者的尿量，每日清晨小便后称体重一次，每天最大不超过0.5 kg，监测电解质变化。患者住院期间尿量均维持在1 500～2 000 m·L-1，体重减轻0.3～0.5 kg·d-1，利尿效果好，未调整利尿剂的剂量。入院第1天查电解质：K+4.0 mmol·L-1，Na+125 mmol·L-1。肝硬化患者通常无低钠血症相关症状，除非血钠<110 mmol·L-1或血钠快速下降。血钠<120～ 125 mmol·L-1是合理的界点，临床药师建议无需补充氯化钠。第9天：K+3.32 mmol·L-1，Na+127 mmol·L-1，药师建议加用氯化钾缓释片服用0.5 g bid，后复查电解质正常。

3.3药物热的鉴别诊断患者入院后第4、5天仍有发热，且较前明显升高，可能的原因有：原有感染未控制；药物热。抗菌药物导致的药物热易与原发的感染性发热相混淆，主要的判断标准[3]:(1)感染性发热者应用抗生素后体温曾一度下降至正常，继续用药体温再度升高或应用抗生素后体温反较用药前升高，不能用原有的感染来解释；(2)体温虽然超出正常，但中毒现象并不显著，精神状态一般良好，心率也不快，无慢性病容；(3)白细胞多正常；(4)除发热外，还出现药物过敏症状，如皮疹、关节痛、嗜酸粒细升高等表现，且不能用其他原因解释者；(5)若停药后体温在24～48 h内恢复正常，则强烈提示药物热。该患者均在输注替考拉宁时出现寒战、高热，体温高峰较前明显升高，但精神状态良好，病情无加重趋势，复查血常规白细胞正常。故用原有感染不好解释，怀疑可能为替考拉宁导致的药物热。一项对3 377例病人进行的临床研究中[4]，替考拉宁引起的发热有27例(0.8%)；而另一项有1 545例病人参加的研究中[4]225例(14.6%)出现不良反应，主要为皮疹(7%)和药物热(6%)。由此可见替考拉宁引起的药物热并不罕见。药师建议停用替考拉宁，当天体温下降至37.5℃，后体温恢复正常。结合药物不良反应的判断标准，药师认为：寒战高热很可能为替考拉宁引起的药物热,原因如下：(1)发热与使用替考拉宁有合理的时间关系；(2)替考拉宁说明书及文献中均有药物热的报道；(3)停药后体温下降；(4)发热不能用患者的原有感染或其他药物来解释。

3.4自发性腹膜炎抗感染方案调整患者停用替考拉宁后，体温高峰下降，但仍有低热，可见原发感染仍未控制，自发性腹膜炎的抗感染方案该如何调整？

患者使用头孢西丁2.0 g q8h抗感染治疗3 d后仍有发热，其治疗效果不佳的原因可能还有：(1)抗菌谱未覆盖耐药的G+球菌；(2)抗菌强度不够；(3)耐药性，如产ESBL的肠杆菌科细菌。研究表明[5]自发性腹膜炎革兰阴性菌约占60%~80%，其中以大肠埃希菌最为常见，革兰阳性菌约占20%~40%，近些年G+菌有增加的趋势。但万古霉素和替考拉宁同属于糖肽类抗菌药物，两者有交叉过敏反应。替考拉宁导致的皮疹、瘙痒和药物热这类不良反应发生率和万古霉素大致相同，故临床药师不建议医师使用万古霉素。我院前3个季度细菌耐药监测结果，显示头孢西丁对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等G-杆菌的耐药性均达60%以上。药师认为头孢西丁效果不佳可能是因为头孢西丁对自发性腹膜炎常见的病原菌耐药，而不是因为抗菌谱未覆盖G+球菌，建议使用对G-杆菌耐药性较低的哌拉西林他唑巴坦，剂量为4.5 g q8h。用药3 d后患者体温恢复正常。

3.5患者用药教育 肝硬化是一种肝脏慢性、进行性、弥漫性、纤维性的病变，病程长，治疗效果不明显，且易反复发作,加强对肝硬化患者及家属的教育是预防并发症，提高其生活质量并预防肝硬化复发的有效措施之一[6]。药师对患者进行用药教育，首先必须行抗病毒治疗，拉米夫定片需要终身服用，每天服药1片，不可漏服或停服。告诉患者拉米夫定发生耐药率高，应密切监测，告知患者详细的复查计划：前3月每月复查一次HBV-DNA、乙肝五项定量及肝功能，了解拉米夫定的抗病毒效果，若疗效不佳应及时换药，以后每3个月复查一次。药师指导患者出院后每周称体重，保持大便通畅，根据医嘱用药，切忌滥用药物，不可自行服用中草药偏方。应用利尿剂时不可过量，应定期复查电解质。该患者有腹水，应低盐饮食。食物应以高热量、高蛋白质、高维生素、易消化食物为主，忌坚硬刺激性食物。若出现肝性脑病先兆，应限制蛋白质摄入。

4结论

在该病例中本人充分发挥药学专业知识技能，全程监测用药安全性；同时，在抗感染治疗效果不佳的情况下，结合本院实际细菌耐药性监测结果调整抗感染治疗方案，避免了不良反应的再次发生，使患者得以顺利康复出院，从不同方面保证了临床安全、合理用药，体现了临床药师的价值，得到了临床医师及患者的认可。

参考文献：

[1]Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease [J].N Engl J Med,2004,351(15):1521-1531.

[2]Bruce A.Runyon Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis [J]. Hepatology，2013,57(4):1651-1653.

[3]丁雄芳,胡毅坚.浅析抗生素致药物热[J].药学实践杂志,2009,27(1):71-72.

[4]李云天.糖肽类抗生素替考拉宁临床使用中出现的不良反应[J].国外医药·合成药生化药制剂分册, 2000,21(6):358.

[5]刘园园,郭晓林,蔡艳俊.肝硬化并自发性腹膜炎的研究进展[J].中国老年学杂志,2014,33(23):6048-6050.

[6]阮辉丽,阮英.医护患参与型健康教育模式在住院肝硬化患者中的应用[J].当代护士,2013(9):151-152.

◇临床护理◇

(收稿日期：2014-08-03，修回日期：2014-10-20)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.062