苏汉中，张善堂，陈卫东，唐丽琴，童　彤，邱　蕾

(1.安徽中医药大学药学院，安徽 合肥　230012；2.安徽省立医院药剂科，安徽 合肥　230001)



◇综述◇

群体药动学及其应用研究进展

苏汉中1,2，张善堂2，陈卫东1，唐丽琴2，童彤2，邱蕾1,2

(1.安徽中医药大学药学院，安徽 合肥230012；2.安徽省立医院药剂科，安徽 合肥230001)

摘要:概述了群体药动学的研究方法，着重介绍了群体药动学的原理、步骤及应用。近年来群体药动学应用范围不断拓宽，极大地推进了个体化用药的发展，已成为临床药代动力学研究的重要手段。

关键词:群体药动学；NONMEM法；研究进展

群体药动学(population pharmacokinetics，PPK)以群体为对象，分析同一群体的所有数据，将传统药动学理论和统计学模型相结合，以群体动力学参数的群体均值和方差研究不同的变异。传统药动学以个体为研究对象，需掌握个体的用药详细数据，要求严格按取样时间频繁取血，在临床实际工作中开展存在着一定难度。与传统药动学相比，群体药动学中收集的个体患者的相关药动学信息代表的是整个用药群体，患者的数据比健康志愿者的更具临床意义，且单个患者的取血样点少，更易在临床实际工作中开展。另外，群体药动学可通过考察人口统计学、病理生理学及合并用药等因素来解释变异，可为个体化用药提供重要参考。近年来群体药动学得到了迅速发展，在新药研究、治疗药物监测与个体化用药方面发挥着越来越重要的作用。

1群体药动学方法学研究进展

群体药动学研究的是临床上接受相关药物治疗的患者群体中血药浓度的变异性，研究药物在体内过程的群体规律。利用患者群体的零散血药浓度数据，计算群体药动学参数值，再对患者制定给药方案，从而指导个体化用药。如大多数由肾脏代谢的药物，在用药剂量相同的情况下，肾功能衰竭患者的稳态血药浓度要比肾功能正常的患者的显著增高。群体药动学所做的就是试图鉴别这些导致剂量-浓度关系发生改变的病理、生理因素以及改变的程度，并将这些改变与病例生理因素联系起来，得到最佳模型，以此来修正用药剂量或制定用药方案。

1.1群体药动学主要研究方法目前，群体药动学的研究方法主要有：单纯集聚法(naive pooled data approach,NPD)、传统二步法(traditional standard two stage method,STS)、迭代二步法(iterative two stage method,ITS)、吉布斯取样法(Gibbs sampler,GS)、非参数期望极大值法(nonparametric expectation maximization algorithm, NPEM)以及非线性混合效应模型法(nonlinear mixed effect model method, NONMEM)。

1.1.1单纯集聚法单纯集聚法将所有药时数据集中取平均值，再采用非线性最小二乘法进行拟合。因此，所得到的药动学参数不能体现个体间的差异，对参数的估计较为粗略，因此其临床使用价值不大。

1.1.2传统二步法传统二步法分为两步，第一步利用得到的药时数据计算单个个体的药动学参数，第二步再计算出各参数的平均值和标准差，并以此作为其他病人用药的依据。此法需要对受试者进行密集采样，因此也难以在临床实际工作中开展。

1.1.3迭代二步法迭代二步法是根据上述两种方法获得的或者根据文献报道的群体药动学参数建立群体预模型。然后将这些近似的参数作为所有患者个体化参数贝叶斯法(Bayesian)估定值，以新的个体参数重新计算得到的群体参数作为新的近似群体值，再经Bayesian法估定步骤以得到更准确的个体参数，如此重复直至新老近似值的差值为零[1]。

1.1.4吉布斯取样法此法可用于较广范围的复杂模型，不需要计算出确切的或近似的参数估定值，而是通过吉布斯取样的计算方法对药动学参数给出一系列模拟值，将这些值重新组成每一参数的概率，并通过简化求出确切的参数或该参数的值域。

1.1.5非参数期望极大值法非参数期望极大值法适用于多种概率分布，将药动学参数看成参数值在一定范围内的群体集聚，以确定群体参数估算值的概率分布和概率密度。

1.1.6非线性混合效应模型法NONMEM法由Sheiner于20世纪70年代正式提出，是群体药动学与合适的数学/统计方法结合，运用非线性混合效应模型，估算群体药动学参数。因为NONMEM法是目前群体药动学最常用的方法，所以将在下面详细介绍。

1.2非线性混合效应模型法NONMEM的主要步骤包括试验设计、数据采集、模型建立分析和模型验证。

1.2.1试验设计试验设计应遵行“药品临床试验管理规范(good clinical practice,GCP)”和“药品非临床研究质量管理规范(good laboratory practice,GLP)”。在进行群体药动学研究之前应明确研究目标，了解模型的定性方面以及初步的药代动力学信息，如药物的主要清除途径等。研究应建立起一个灵敏、专一的血药浓度检测方法。

1.2.2数据采集应可能地收集每个患者的用药相关数据和相关信息。用药相关数据应包括用药方案、剂量、给药途径、采样时间、合并用药信息等，这是建模的基础。患者相关信息主要是人口统计学信息，包括性别、年龄、体重、身高等；以及病理生理数据，包括临床检验结果、重要脏器功能等。

1.2.3模型建立与分析对于收集到的数据的处理主要包括数据集合和编辑、处理缺失数据和异常值以及利用计算机软件进行数据管理。非线性混合效应模型由药动学模型、固定效应模型和随机效应模型组成。

首先应建立初始药动学模型，此处与传统药动学基本一致，可根据实际情况选用。常用的药动学模型有房室模型(一室、二室或三室等)和米曼模型(Michaelis-Menten Model)。也可通过查阅历史文献选择已报道的药动学模型[2]；或进行密集采样，用传统药动学方法拟合模型[3]；也可对常见模型进行验证，根据目标函数值(objective function value,OFV)的大小选择最佳模型[4]。

固定效应模型考察的是固定效应对药动学参数的影响。常用的方法为POSTHOC与有序递加法以及向前包容法(forward inclusion)/向后递减法(backward elimination)。

(1)有序递加法:首先建立不包含任何固定效应参数的最简模型，利用NONMEM程序的POSTHOC选项运用Bayesian原理得出药动学参数，将考察的固定效应对各参数作散点图，然后根据最小准则(Akaike information criterion)来选择固定效应加入到基础模型中，通过假设检验建立最终回归模型[5]。芮建中等[6]采用此法优化苯妥英个体给药方案，并认为利用大样本的群体数据，NONMEM-POSTHOC法能在复杂的混合效应模型中快速搜寻到理想的群体和个体药动学参数，仅一点反馈就可获得较满意的优化参数。

(2)向前包容法/向后递减法：更多见于文献资料中。向前包容值以ΔOFV大小为标准，在最简模型基础上加入有显著意义的固定效应参数，得出全量回归模型；然后再向后递减，逐一将其中一固定效应设为0，再通过ΔOFV排除无显著意义的固定效应，得出最终回归模型[7-8]。

随机效应模型包括个体间变异(inter-individual variation)和个体内变异(intra-individual variation，也称残差变异)。药动学参数的个体间变异可依据情况采用指数随机效应、逻辑比例的附加随机效应或者Box-Cox转换随机效应进行评估[9]。个体间变异和残差变异可选择加法、比例、指数及混合模型来描述。

1.2.4模型验证模型验证的目的在于评价建立的群体模型是否可以很好地描述验证数据组。模型验证的方法可分为外部验证法和内部验证法。目前关于最适合群体药动学模型的验证方法还没有达成共识，通常验证方法的选择取决于分析的目标。外部验证指使用未用于建模的数据组来验证模型，这是最严格的方法[10]。内部验证包括数据分割法和重新取样法(交叉验证法、刀切法和自举法)。

(1)数据分割法：从数据中随机抽取一部分数据作为建模数据(通常为总数据的三分之二)，剩余数据作为验证组。在通过验证后，应把两部分数据综合后建立最终模型[11]。

(2)交叉验证法：将原数据库作为总体拟合获得药动学参数，随后将数据等分，每次使用其中部分进行拟合，将所得的药动学参数与原数据库的进行比较[12]。

(3)刀切法：从建模组数据中每次剔除一个样本，建立一个新的数据文件，在用已建模型计算，比较剔除前后结果的差异，重复进行[11，13]。

(4)自举法：其基本过程是从原始数据中重新采样，产生新的自举样本，重复多次，用统计软件计算各参数。由于伦理学或条件限制导致样本量有限的情况下，特别适合运用自举法[5，14]。

2群体药动学的临床应用

2.1指导个体化用药个体化用药就是根据病人特点，因人而异制定给药方案，从而提高疗效、降低药物毒副作用。NONMEM法考虑了固定效应及随机效应等各种因素，尤其适用于实现个体化用药。较常采用的方法是先通过NONMEM法计算出群体药动学参数，再结合Bayesian反馈法估算出个体药动学参数，设计个体化给药方案。NONMEM-POSTHOC法，具有群体数据的扩充性、混合效应模型的复杂性和可变性、以及较广泛的实用性[6]。目前群体药动学的研究范围不断拓宽，主要包括免疫抑制剂、抗癫痫药物、抗菌药物、抗肿瘤药物、心血管系统药物以及呼吸系统药物等。在对同一药物进行群体药动学分析时，由于数据提供的信息不同，研究可能会采用不同的模型类型，对固定效应的选择结果也可能有所不同[15-16]。

2.1.1免疫抑制剂免疫抑制剂能够抑制与免疫反应有关的细胞的增殖和功能，从而降低抗体免疫反应。此类药物治疗窗范围狭窄，个体差异大，近年来运用群体药动学方法进行临床药物监测及指导用药方案已成为主流。Woillard[4]等收集了73例肾移植患者资料，选用一级吸收的二房室模型，运用NONMEM法建立模型，发现运用该模型和药后0、1、3 h的他克莫司血药浓度测定，可准确估算他克莫司药时曲线，用于临床实际工作。Wilhelm AJ等人对造血干细胞移植患者的环孢素用药情况进行了群体药动学研究，回顾性调查了20例进行了HSCT的患者资料，采用了一级吸收的二房室模型，用NONMEM程序估算药动学参数，结果发现清除率、中央室表观分布容积和生物利用度对药动学参数有显著影响。所建立的方法可轻易准确地运用于临床[17]。

2.1.2抗癫痫药物国内外对抗癫痫药物的群体药动学研究已有一段时间，研究的药物主要有苯妥英、卡马西平、丙戊酸等。王化明等[18]在对丙戊酸的群体药动学研究中，回顾性收集111例癫痫患者数据资料，随机分为建模组和验证组，运用NONMEM法建立PPK模型。最终模型包含了日用药剂量(DDO)及CYP2A6基因型，最终模型精度良好，作者认为用于临床实践还应扩大样本量、多中心的实验研究。陆姝等[19]运用NONMEM法对服用卡马西平的癫痫患儿进行研究，发现年龄、每日服药剂量及体质量对清除率有显著影响，建立模型。所建模型预测性能良好，可用于患者用药剂量调整，优化临床个体化给药方案。

2.1.3抗菌药物随着医学技术和医疗水平的不断提高，可供临床选用的抗菌药物越来越多，随之而来的抗菌药物不合理使用情况也日趋严重。对此类药物进行群体药动学研究，可促进合理应用抗菌药物。Inciardi等[20]对庆大霉素进行了群体药动学研究，共收集28例血液系统肿瘤和实体瘤患者的数据，采用非参数法进行分析，研究了两类患者的清除率及表观分布容积的结合和边界概率分布。非参数法也可较方便地运用临床稀疏数据估算群体药动学参数。夏东亚等[21]对肌注妥布霉素的患者进行群体药动学研究，采用迭代二步法估算妥布霉素的群体药动学参数，发现表观分布容积与体重呈正相关，清除率与肌酐清除率呈正相关，且当年龄大于50岁时，清除率下降。

2.1.4抗肿瘤药物抗肿瘤药物在体内代谢往往个体差异较大，且药物浓度与疗效和不良反应密切关联，因此对这类药物进行PPK研究，实现个体化用药十分必要[22]。Géraldine等对使用卡巴他赛的晚期实体瘤患者进行群体药动学研究，发现清除率与体表面积以及肿瘤类型存在显著相关性[8]。张国伟等[23]以接受多西他赛静脉滴注的肿瘤患者为研究对象，运用NONMEM程序进行群体药动学数据分析，自举法重复抽样进行模型内部验证，结果认为患者体表面积、白蛋白和肝功能对清除率有显著影响。

2.1.5心血管系统药物心脑血管疾病是常见的两种严重疾病，心血管药物的研究一直受到很大的重视，发展很快，临床应用药物众多。陈荣等[24]应用NONMEM软件计算口服地高辛的老年心衰患者的群体药动学参数值，建立了基本模型和最终模型，并运用内部验证法进行验证。最终结果表明性别、间接胆红素、单位给药剂量及血清肌酐值影响清除率，体质量、总剂量及间接胆红素影响分布容积。Huang 等[25]对中国健康男性成年志愿者进行氨氯地平的群体药动学研究，选择一级吸收二房室模型，运用NONMEM法建立最终全量模型，模型的个体内差异比之前文献报道的模型低，原因可能是研究的对象是健康的志愿者。

2.1.6呼吸系统药物刘晶等[26]用NONMEM软件对18名中国健康男性志愿者单剂量口服不同剂型盐酸氨溴索60 mg后的群体药动学行为进行研究，未发现有显著影响的协变量，采用自举法进行验证，模型基本稳定。因受试对象的原因，此模型的应用范围还有待进一步评价。Blake等[27]对使用丙酸氟替卡松的幼儿进行群体药动学研究，并对比了运用吸药辅助器和面具两种不同给药方式进行了对比，结果发现两种仪器的生物利用度存在显著差异。

2.1.7其他群体药动学的研究领域近年来得到极大拓宽，还包括对抗病毒、疟疾、真菌的抗感染药物、治疗精神病类药物以及减肥药物等等。群体药动学的研究可为其临床药物监测、个体化用药提供重要的理论依据。

2.2生物利用度研究在药动学模型中加入生物利用度(F)参数，利用NONMEM法估算药物在患者体内的生物利用度F值及其个体化差异。NONMEM法与经典方法具有良好的一致性，可以为药物生物利用度评价提供新的更加简捷和方便的数据分析途径，能为全面、综合地评价两种制剂的生物等效性提供更多的信息[28]。

2.3新药研发在新药研发过程中，运用群体药动学可帮助阐明药物输入模式、患者特征和药物代谢之间的定量关系。NONMEM法尤其适用于某些适应性研究设计，例如剂量范围研究。在新药的Ⅲ临床试验中运用群体药动学研究，可提高药物的有效性和安全性，对特殊群体(如老年群体)来说也可获得更多的信息。NONMEM法在新药上市后研究(Ⅳ期临床试验)时也可发挥作用。

3总结

群体药动学研究方法具有传统药动学研究方法所不具备的优势，能够更好地考察各种因素来解释变异，可为个体化用药提供重要参考。目前，NONMEM法已成为群体药动学研究的主要研究方法。随着个体化用药治疗在我国的快速发展，近年来群体药动学的应用范围也越来越广，目前已成为临床药代动力学研究的重要手段。

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Review on population pharmacokinetics and its application

SU Han-zhong1,2,ZHANG Shan-tang2,CHEN Wei-dong1,et al

(1.AnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230012,China;2.AnhuiProvincialHospital,Hefei230001,China)

Abstract:In the article,the theory,steps and application of population pharmacokinetics was reviewed.The application range of population pharmacokinetics was expanded in recent years,which promoted the development of personalized medicine.Population pharmacokinetics had already become an important method of clinical pharmacokinetics research.

Key words:population pharmacokinetics;NONMEM;research progress

(收稿日期：2014-07-09，修回日期：2014-09-11)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.001

通信作者：张善堂，男，主任药师，硕士生导师，研究方向：临床药学，E-mail:zhangshantang@163.com

作者简介：苏汉中，男，硕士研究生