王 珏，何 杰，吴 景

(安徽省肿瘤医院病理科，安徽合肥 230001)

上皮样血管肉瘤(EA)由Perez-Atayde等［1］于1986年首次报道，是一种肿瘤性内皮细胞呈上皮样形态特征的特殊类型的血管肉瘤，好发于四肢深部软组织，骨原发上皮样血管肉瘤(PEAB)更为少见。PEAB可位于骨骼的任何部位，长骨发病较多见［2］，长骨中又以股骨、胫骨、肱骨为多，手足小骨也可发生，由于其具有“上皮样”特征的肿瘤细胞并多数表达细胞角蛋白［3］，极易误诊为癌，本文报道1例发生于股骨PEAB，并结合文献分析其组织学形态及免疫组化表型特点，对其临床病理特点及鉴别诊断进行探讨。

1 材料与方法

1.1 临床及影像学资料 患者男性，45岁，2012年10月无明显诱因出现右大腿疼痛在我院门诊就诊。专科检查:右下肢跛行，右大腿轻度肿胀，右大腿上端压痛明显，右髋活动轻度受限，活动时疼痛加重。X线右股骨上段骨囊性骨破坏。大腿MR平扫及髋关节MR平扫:右侧股骨中上段、股骨颈及股骨小转子混杂信号病变伴囊变出血，考虑骨肿瘤性病变(图1)。入院后行右侧股骨近端病变病灶清除手术，术中见股骨粗隆区前侧数个骨皮质破溃，多个囊状软组织膨出，开骨槽刮取内容物，为血窦状，病灶达股骨中段以下。

1.2 方法 手术切除组织经10%中性福尔马林溶液固定，常规石蜡包埋，切片、HE染色、光镜观察。免疫组化采用全自动免疫组化仪染色(Benchmark XT，ROCHE公司)，第一抗体 CD34(QBEnd/10)、CD31(JC70A)、FⅧRAg、CKpan(AE1/AE3)、vimentin(V9)、EMA(E29)、CK7(OV-IL12/30)、CK19(A53-B/A2.26)、CK20(Ks20.8)、CEA(ZC23)、Myogenin(F5D)、MyoD1(5.8A)、SMA(1A4)、Syn(SP11)、CgA(EP38)、HMB45(HMB45)、S-100(4C4.9)及 Ki-67(MIB-1)等，均购自中杉金桥生物技术有限公司，均为即用型工作液，二抗及DAB为VENTANA(ROCHE公司)。肿瘤细胞阳性标准:CKpan、EMA、vimentin、CK7、CK19、CK20、S-100 蛋白、HMB45染色以细胞质内弥漫性棕黄色颗粒为阳性，CD31、CD34染色以胞膜或胞质内棕黄色颗粒为阳性，Ki-67染色以胞核内棕黄色颗粒为阳性。所有抗体分别设阴性和阳性对照。

2 结果

2.1 肉眼所见 灰红囊壁样碎组织，大小共约5.5 cm×4.5 cm ×1.0 cm，另见部分骨样组织1.7 cm ×2.0 cm ×0.6 cm。

2.2 镜检 低倍可见上皮样瘤细胞呈腺样、乳头状或实性巢片状、条索状排列(图2C)，部分形成血管样腔隙并相互连接交汇成网状(图2A)，也可查见单细胞性血管腔(图2B)。高倍显示细胞体积大，多边形，胞界不清，具有丰富的嗜酸性胞浆，部分胞浆内可见含铁血黄素沉积，核圆形或卵圆形，淡染，部分空泡状，核仁明显，核分裂象多见，可见病理性核分裂象，部分肿瘤细胞核于胞质一侧，似印戒样细胞外观。肿瘤性细胞核呈靴钉样、乳头状向腔内突起(图2A)，各种形态管腔内可见多少不等的红细胞，局灶可见少量梭形细胞样瘤细胞。肿瘤间质大片出血、坏死、肿瘤周围见反应性骨小梁。

2.3 网状纤维染色 清晰显示瘤性血管结构，可见网状纤维绕瘤细胞巢分布(图2F)。

2.4 免疫组化染色 肿瘤细胞胞质CD31(图2D)、CD34、CKpan(图2E)、vimentin阳性;Ki-67增殖指数约40%;CK19散在阳性;CK7、CK20、EMA、CEA、SMA、S-100、Myogenin、MyoD1、Syn、CgA、及 HMB-45 标记均阴性 。

2.5 病理诊断 术中冰冻诊断:(右股骨粗隆)考虑恶性肿瘤，类型及原发或转移待石蜡及免疫标记。术后病理诊断:(右股骨粗隆)上皮样血管肉瘤(epithelioid angiosarcoma，EA)

2.6 治疗及随访 患者后行右下肢半骨盆离断术，随访6个月，1年，健在。

3 讨论

3.1 临床表现及影像学 骨的原发性上皮样血管肉瘤男性比女性多见，以青年人和老年人多见，临床以孤立性病变为主，约20% ～50%的病例可见多中心性生长［4］。肿瘤可位于骨骼的任何部位，长骨中以股骨、胫骨、肱骨多发，约1/3的病例发生于中轴骨，如骨盆、颅面骨、椎骨和下颌骨［5］。临床无特异性症状，常表现为病变部位的疼痛，可伴局部肿胀，偶尔也可以以病理性骨折或软组织肿块为首发症状。影像学改变无特异性，一般以纯溶骨性骨质破坏为主，一般不伴骨膜反应，浸润性生长的病例可破坏骨皮质形成周围软组织肿块［6］，本例呈现不规则溶骨性骨质破坏伴骨膨胀，病变境界不清。

3.2 组织学特征 肿瘤细胞具有上皮样细胞的特征，具有丰富的嗜酸性胞质和明显的核仁，核分裂象易见，可见病理性核分裂象［7］，也有文献报道瘤细胞可呈印戒细胞样［8］，肿瘤可见腺管状、裂隙状、乳头状或实性排列的结构，也可见单细胞性血管腔，腔内含红细胞，肿瘤性血管可相互沟通、吻合，异型的肿瘤细胞可似靴钉样突向腔内。肿瘤组织多伴明显坏死，新鲜或陈旧性出血，也是证明血管起源的辅助诊断特征［9］。网状纤维染色有助于识别分化差区域内的血管腔隙结构，另外很多病例可见大量中性粒细胞浸润［9］。

3.3 免疫表型 免疫标记可辅助诊断，主要特点:(1)血管内皮标记，如 CD31、CD34、FⅧRAg、UEA-1等阳性。其中CD31为最特异且最敏感的血管源性肿瘤标记，常弥漫阳性，且在血管肉瘤中的阳性率高达90%［3］，但癌与间皮瘤中也可以有弱表达［10］。CD34也是一种敏感的内皮标记物，但一些非内皮，特别是有上皮样形态的间质肿瘤中也有CD34表达，如恶性间皮瘤、平滑肌肉瘤及上皮样肉瘤，血管源性肿瘤中CD34常在分化较好的区域阳性表达。FⅧRAg特异性高，但血管肿瘤中敏感性低，常局灶弱阳性表达或胞质内散在颗粒状阳性。(2)上皮标记，如CK阳性。(3)与正常血管内皮细胞不同，EA瘤细胞含有丰富的Vimentin，故其常呈强阳性表达。

3.4 超微结构 EA在超微结构上具有其他内皮细胞的特征，完整或不完整的基底膜，细胞间紧密连接或桥粒样细胞连接，明显核仁，吞饮囊泡形成，胞质中具有诊断意义的Weibel-Palade小体(W-P小体)在EA中仅5%病例可见［4］，且分化越差，越难以查见［11］。

3.5 鉴别诊断 骨原发性上皮样血管肉瘤需与以下疾病相鉴别。

3.5.1 转移癌 骨原发性上皮样血管肉瘤与转移癌的鉴别十分重要，两者均表达上皮性标记物CK［12］。HE形态上，一方面，EA的细胞学形态及排列方式均可接近癌;另一方面，部分转移癌也可产生一种假血管瘤形态，另外在临床上，两者均可表现为老年人骨的多发病灶，而此两者的治疗及预后差异巨大，故两者的鉴别就显得尤为重要。在一个骨头的病灶中见到上皮样肿瘤细胞及腺样结构，提示注意两者鉴别。一般说来，骨的上皮样血管肉瘤很少有纤维间质反应，而骨转移癌有癌性间质。血管源性标记物CD31、CD34、FⅧRAg等在EA肿瘤细胞有不同程度的阳性反应，而转移癌均阴性。

3.5.2 上皮样血管内皮瘤 该瘤属于低度恶性，EA为高度恶性，两者是否为两个独立肿瘤，依然存在争议［13］，免疫组化在鉴别诊断方面作用不大，鉴别主要依靠组织学特点。上皮样血管内皮瘤细胞异型小，常与血管壁相连或管腔内生长，而EA的细胞异型性明显，核分裂象易见，缺乏血管定向生长方式。虽然上皮样血管内皮瘤也可出现部分高度恶性区域，细胞密度增高，细胞异型增大，核分裂象增多，但不如 EA 普遍［13］。

3.5.3 上皮样肉瘤 肿瘤主要发生于20～40岁青年人，主要特征为上皮样肿瘤细胞结节状排列，结节中心退变及坏死，有时瘤细胞间黏附力下降，伴有组织内出血，可似血管肉瘤样表现，免疫标记可表达 CK、CD34，不表达 CD31、FⅧRAg。

3.5.4 腺泡状横纹肌肉瘤 肿瘤细胞圆形，具有原始肌母细胞分化，典型的腺泡状横纹肌肉瘤含有纤维血管间隔，肿瘤细胞别分隔成巢状结构，免疫标记肌蛋白抗体阳性，Myogenin、MyoD1有较强的特异性［14］，有助于鉴别。

3.5.5 恶性黑色素瘤 恶性黑色素瘤病理形态有明显多形性及多样性，可出现上皮细胞为主型、梭形细胞为主型等多种细胞形态，无血管形成区，瘤细胞免疫标记表达HMB45、MelanA、S-100，而内皮标记物阴性。

3.5.6 其他具上皮样形态的肿瘤 上皮样平滑肌瘤及上皮样神经鞘瘤的瘤细胞圆形，有丰富的嗜酸性胞浆，有时瘤细胞也可呈印戒样，免疫标记均缺乏上皮标记物，不表达内皮性标记物;滑膜肉瘤中典型的双相分化型及单相上皮型，上皮样细胞聚集成团或有向腺管状排列趋势，滑膜肉瘤的间质血管可出现血管外皮瘤样改变，免疫标记表达CK、Vim，内皮标记阴性。

3.6 治疗及预后 对于可以手术的病例，切除及截肢是主要的治疗选择，对于无法手术或广泛多发病灶的血管肉瘤，考虑放疗。上皮样血管肉瘤恶性程度高，预后极差，患者常死于肺等远处转移，也可转移到淋巴结［15］。

需要病理医师关注的是，对于骨的血管肉瘤，临床为明确诊断可能送检快速冰冻及活检组织，而该类标本往往标本量小，当诊断证据不充分时，注意鉴别诊断，以免误诊造成误导治疗，故提高对PEAB组织学形态及免疫表型特点的认识，有重要的意义。

(本例经复旦大学附属肿瘤医院王坚主任会诊，特此致谢!)

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