林 鄞 杨婵娟 李 烜 张晓菲 邓文皓 曹莉萍

精神分裂症(Schizophrenia，SZ)和双相障碍(Bipolar disorder，BD)是精神科常见的重性精神障碍。研究表明，SZ患者可能存在大脑发育缺陷，这种发育缺陷可能体现在大脑不对称性异常［1］。正常对照人群的大脑左右不完全对称，但SZ患者大脑的结构存在不对称性减弱，即对称性增强［1］。另外，研究显示，BD和SZ虽然可能共享了某些相同的遗传学基础，但也存在有不同的病理基础，造成疾病的表型不同［2］。有研究提示，BD患者大脑结构存在异常，但是否有不对称性的异常还未完全清楚。相对正常人群，SZ患者中的右利手较少［3］，而 BD患者中的较多［4］。这提示SZ和BD二者在大脑的发育可能存在不同。因此，本研究纳入SZ和BD患者，采用头颅MRI扫描，评估受试者的大脑结构不对称性，从结构偏侧化角度探讨两者神经发育的不同。

1 对象与方法

1.1 对象 自2012年12月－2014年10月，在广州市惠爱医院门诊及住院部，收集精神分裂症患者和双相障碍患者。入组标准:①双相障碍和精神分裂症分别符合美国精神病学会(APA)《精神障碍诊断与统计手册(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM －IV)双相障碍Ⅰ型及精神分裂症诊断标准;②年龄18～45岁;③受教育年限≥6年;④汉族。排除标准:①患有严重躯体疾病、物质依赖和神经系统疾病;②肢体或器官残疾。共收集31例BD患者，20例为躁狂发作，2例为混合发作，9例为抑郁发作;24例为伴精神病性症状，7例为不伴精神病性症状。Young躁狂评定量表(Young Manic Rating Scale，YMRS)总评分(28.6±8.4)分;汉密尔顿抑郁量表 17项版(Hamilton Rating Scale for Depression－17 item，HRSD－17)评分(20.7±5.2)分。BD 患者服用碳酸锂2例，服用丙戊酸盐29例，服用利培酮20例，服用喹硫平10例，服用奥氮平5例，服用氯氮平1例;SZ患者中，服用利培酮10例，服用奥氮平15例，服用齐拉西酮7例，服用氯氮平1例。SZ患者29例，阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)总评分(86.4 ±17.9)分。正常对照(Healthy control，HC)组来自同一地区，年龄、性别、受教育程度与患者组匹配。入组标准:①无精神障碍史;②二系三代无精神疾病家族史;其余入组标准同患者组②～④。排除标准同患者组。共32名。所有受试者或监护人均对研究知情同意，并签署知情同意书。三组性别(χ2=0.176，P=0.916)、年龄(F=0.094，P=0.910)、受教育年限(F=1.822，P=0.168)差异无统计学意义。三组一般资料见表1。

表1 受试者一般资料比较

1.2 入组评估及利手测试 入组时采用DSM－Ⅳ轴Ⅰ障碍临床定式检查(Structured clinical interview for DSM －IV axis I disorders，SCID － Ⅰ)评估受试者的精神状况。利手测试采用爱丁堡利手量表(Edinburgh handedness inventory)评估。该量表共评估10项动作的惯用手，根据结果分为左利手、右利手和混合利手。经评定，所有被试均为右利手。

1.3 影像学扫描及数据处理 采用Philips 3.0T MR成像系统(Ingenia 3.0T)，使用8通道头线圈提高信噪比。结构磁共振图像通过3D扰相梯度回波序列(SPGR)获得，扫描参数如下:TE=8.2ms，TR=3.7ms，单次激发(one NEX)，视野(field of visual，FOV)=256×256mm2，体素大小(voxel size)=1×1×1mm3，重建矩阵 =256 ×256，层厚 =1mm，层间距=0mm，层数=188。所有扫描均在同一台机器上采用相同的扫描参数完成。在入组时由两名放射科主治医师对所有受试者扫描图形肉眼评定，剔除有器质性改变者及不合格图像(头动、射频干扰及金属伪影等)。

磁共振图像重建，在Ubuntu(version 12.04)平台上，使用 Freesurfer软件包［5－6］进行重建。大致流程包括:去除颅骨等非大脑结构，进行 Talairach变换，分割灰白质组织，使用三角网格(triangle mesh)重建全脑表面。最后，每个个体的重建图像，采用球形转换(spherical transformation)，映射到共用球形坐标系(common spherical coordinate system)上，以进行比较分析。平滑采用半高全宽(full width at half maximum)值10mm的高斯核(Gussian kernel)。根据Goldberg 等［7］，由软件自动分割［8－9］，把每个半球皮层分为34个解剖脑区，提取每个脑区的灰质体积。采用以下算法计算偏侧化指数［10］:偏侧化指数(laterality index，LI)=(L－R)/(L+R)。L为左侧脑区灰质体积，R为相应的右侧脑区灰质体积。LI的值为－1～+1，－1代表完全右偏侧化，+1完全左偏侧化。

由于脑区灰质的体积由表面积和平均皮层厚度决定，在灰质体积LI比较组间有差异的脑区，进一步提取表面积和平均皮层厚度，计算相应的LI，探讨体积偏侧化的差异是否与表面积或平均皮层厚度的偏侧化差异有关。

1.4 统计方法 计数资料组间比较采用单因素方差分析，计量资料采用χ2检验，检验水准α为0.05。34个脑区 LI的多重比较，采用Bonferroni多重校正，α 取 0.015(0.05/34≈0.0015)。

2 结 果

颞上回的LI，总体差异有统计学意义(F=18.425，P ＜0.01)。两两比较，经 LSD 检验，BP 最大，HC次之，SZ最小，差异均有统计学意义(P＜0.05)。BP组和HC组的LI均为正值，SZ组的LI为负值，提示相对正常对照颞上回灰质体积的左偏侧化，BP组左偏侧化更明显，SZ组左偏侧化减弱，甚至为右偏侧化。其余脑区的LI，总体差异均无统计学意义(P均＞0.05)。见表2。

表2 三组间各个脑区的偏侧化指数比较()

表2 三组间各个脑区的偏侧化指数比较()

组 别颞上沟坡bank of the superior temporal sulcus前扣带回尾部caudal anterior cingulate额中回尾部皮质caudal middle frontal cortex楔叶cuneus内嗅皮质entorhinal cortex梭状回fusiform gyrus BP 组(n=31) 0.029 ±0.117 －0.104 ±0.157 0.038 ±0.07 －0.037±0.052 －0.012 ±0.109 0.023 ±0.056 SZ 组(n=29) 0.002 ±0.086 －0.082 ±0.143 0.027 ±0.082 －0.026 ±0.07 －0.011 ±0.115 0.040 ±0.070 HC 组(n=32) 0.010 ±0.101 －0.072 ±0.157 0.015 ±0.079 －0.041 ±0.09 0.056 ±0.159 0.026 ±0.071 F 0.533 0.361 0.715 0.376 2.826 0.539 P 0.589 0.698 0.492 0.688 0.065 0.585组 别顶下小叶皮质inferior parietal cortex颞下回皮质inferior temporal cortex扣带回峡部皮质isthmus of the cingulate外侧枕叶皮质lateral occipital cortex外侧眶额部皮质lateral orbitofrontal cortex舌回lingual gyrus BP 组(n=31) －0.081 ±0.057 0.022 ±0.079 0.018 ±0.083 －0.001 ±0.062 0.004 ±0.037 －0.018 ±0.064 SZ 组(n=29) －0.088 ±0.045 0.015 ±0.087 0.018 ±0.089 －0.020 ±0.063 －0.001 ±0.048 －0.004 ±0.059 HC 组(n=32) －0.074 ±0.056 0.012 ±0.089 0.040 ±0.080 －0.001 ±0.057 －0.005 ±0.033 －0.001 ±0.046 F 0.544 0.11 0.756 0.992 0.443 0.739 P 0.582 0.896 0.473 0.375 0.644 0.480组 别内侧眶额皮质medial orbitofrontal cortex颞中回皮质middle temporal cortex中央旁小叶paracentral lobule海马旁回皮质parahippocampal cortex岛盖部pars opercularis眶部pars orbitalis BP 组(n=31) 0.004 ±0.07 －0.037 ±0.058 0.049 ±0.074 －0.038±0.072 0.109 ±0.104 －0.094 ±0.086 SZ 组(n=29) 0.031 ±0.062 －0.063 ±0.069 0.054 ±0.087 －0.033 ±0.076 0.096 ±0.088 －0.096 ±0.072 HC 组(n=32) 0.041 ±0.068 －0.062 ±0.046 0.036 ±0.05 －0.060 ±0.081 0.076 ±0.092 －0.109 ±0.062 F 2.609 1.919 0.543 1.091 0.993 0.39 P 0.079 0.153 0.583 0.340 0.374 0.678组 别 三角部pars triangularis距状旁回皮质pericalcarine cortex中央后回postcentral gyrus后扣带回posterior cingulate中央前回precentral gyrus楔前叶precuneus BP 组(n=31) －0.072 ±0.069 －0.071 ±0.057 0.015 ±0.042 0.015 ±0.079 －0.004 ±0.038 －0.029 ±0.024 SZ 组(n=29) －0.098 ±0.085 －0.080 ±0.071 0.031 ±0.065 0.012 ±0.070 －0.006 ±0.035 －0.022 ±0.037 HC 组(n=32) －0.110 ±0.092 －0.078 ±0.069 0.013 ±0.058 0.008 ±0.092 －0.003 ±0.054 －0.006 ±0.06 F 1.689 0.167 0.926 0.067 0.033 2.318 P 0.190 0.846 0.400 0.936 0.967 0.104

续表2:

提取颞上回的平均皮层厚度和表面积，分别计算三组的平均皮层厚度LI和表面积LI。结果显示，平均皮层厚度的LI，总体差异有统计学意义(F=9.251，P ＜0.01)。两两比较，经 LSD 检验，BP 和SZ、SZ和HC差异有统计学意义。表面积的LI，总体差异无统计学意义(F=0.446，P=0.642)。见表3。

表3 三组间颞上回的偏侧化指数比较()

表3 三组间颞上回的偏侧化指数比较()

注:a两两比较，经LSD检验，BP与SZ组差异有统计学意义(t=4.231，P＜0.001);b两两比较，经 LSD 检验，SZ与 HC 组差异有统计学意义(t=2.863，P=0.0032)。

组 别 平均皮层厚度LI 表面积LI BP(n=31) 0.044 ±0.072a 0.091 ±0.064 SZ(n=29) －0.026 ±0.047b 0.082 ±0.076 HC(n=32) 0.021 ±0.069 0.075 ±0.062 F 9.251 0.446 P ＜0.001 0.642

3 讨 论

本研究采用了头颅MRI测量SZ、BD患者和正常对照组的大脑结构，计算并比较不同脑区的偏侧化程度，从结构偏侧化的角度探索二者可能的不同之处。研究结果显示，颞上回灰质体积的LI比较，相对于正常对照的左偏侧化，SZ明显减弱，甚至为右偏侧化;BP则左偏侧化更明显。这提示SZ和BP的大脑结构偏侧化存在异常，SZ可能为偏侧化减弱，这和既往研究结果类似［1，11］。同时还提示，BP可能为偏侧化增强。灰质体积受灰质厚度和表面积影响，因此，提取颞上回的平均皮层厚度和平均皮层表面积，分别分析三组间的平均皮层厚度和平均皮层表面积的LI差异。结果显示，颞上回平均皮层厚度的LI，BP和SZ、SZ和HC差异有统计学意义，平均皮层表面积的LI，总体差异无统计学意义。提示颞上回灰质体积的LI差异，可能主要受到平均皮层厚度的影响。

人类神经系统发育异常最重要的一种方式表现形式就是大脑偏侧化异常。精神分裂症神经发育假说认为，SZ的发生是由于致病基因的作用结合环境有害因素的影响导致中枢神经系统发育产生缺陷的结果。有学者认为，精神分裂症的神经系统发育缺陷，主要体现在大脑结构偏侧化异常［1］。大脑偏侧化是人类区别于其它物种的重要特征之一，在胎儿期即被确定，其后保持相对稳定［1］。正常人大脑结构偏侧化分布是右侧额叶比左侧大，左侧枕叶比右侧大，左侧颞平面(planum temporale)和左侧大脑外侧裂比右侧大，从而造成了前后轴上从右侧额叶到左侧枕叶存在一个逆时针扭矩。目前已有不少研究显示SZ患者的这种大脑不对称性减弱或者消失［1］。另外，在BP患者中，神经发育异常极可能与SZ相反:偏侧化增强［11］。本研究结果显示，大脑结构上，SZ的偏侧化减弱和BD偏侧化增强，主要体现在颞平面的灰质体积。现有研究表明，灰质体积有两个决定因素:灰质厚度和灰质表面积，这两个指标能更精细地反映脑结构的变化，且是独立遗传［12－13］。提示，SZ的 BD 的致病基因，可能主要影响灰质厚度的正常发育。

SZ和BP患者不仅大脑结构偏侧化存在差异，在功能偏侧化上也有所体现。言语记忆是SZ主要的认知损害维度之一;相比SZ，BP在非言语记忆和视觉空间技巧维度损害更严重［14］。这提示BP和SZ存在大脑功能偏侧化损害，且两者的损害模式是有区别的，这在其他神经心理测试中得到了更多的证实。如在线段等分测验中，与正常人比较，SZ患者更倾向于判定中点向右偏移［15－16］，BP患者却表现为向左偏移［15］。这都提示SZ患者可能存在大脑不对称性的减弱，而BP患者存在大脑不对称性增强。

本研究纳入的大部分患者均已经使用药物治疗，抗精神病药物可能对大脑结构有一定的影响。另外，本研究纳入的患者不是首发患者或处于疾病的早期，在SZ和BP的疾病早期甚至是前驱期，是否已经存在类似的改变还需要进一步研究。

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