陈景旭 梁雪梅 卞清涛 刘可智 张立刚 张荣珍 李 伟 刘艳红

利培酮是目前精神科临床最常用的非典型抗精神病药物之一，但其高催乳素血症发生率高达70%～100%，且女性明显高于男性，高催乳素血症可能引起闭经、泌乳、男子乳房发育、性功能障碍、骨质疏松等［1］，从而严重限制了其临床应用。阿立哌唑是一种多巴胺受体部分激动剂，能够降低精神分裂症患者血清催乳素水平［2］。近年来，有研究显示合并阿立哌唑能够治疗利培酮所致高催乳素血症［3－7］，但其疗效是否存在性别差异，尚未见文献报道。因此，本研究进行随机、双盲对照研究，观察合并阿立哌唑治疗利培酮所致高催乳素血症效果的性别差异。

1 对象和方法

1.1 对象 纳入标准:符合《国际疾病分类(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD－10)精神分裂症的诊断标准;年龄18～45岁;单用利培酮3～8mg/d治疗，且剂量固定至少6周;阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)［8］评分≤70 分，病情稳定;无内分泌疾病史;血清催乳素水平＞26.26μg·L－1(参考值 2.64 ～13.13μg·L－1)(男性)或 ＞53.44 μg·L－1(参考值2.34 ～26.72μg·L－1)(女性);获取患者或法定监护人知情同意。排除标准:合并脑、心、肝、肾、内分泌系统等重大躯体疾病;合并酒精、药物滥用及精神发育迟滞;合并影响催乳素的药物。剔除标准:违背研究方案;依从性差，不能按照试验方案完成试验;资料不全影响疗效和安全性的判断。脱落标准:严重药物不良反应;撤除知情同意书;研究者考虑患者的病情而认为应该退出研究;失访;破盲。本研究为分层随机、双盲、安慰剂对照研究。于2011年7月－2013年6月，共纳入符合入组标准的患者116例。其中阿立哌唑组(研究组)59例，男性28例，女性31例，对照组(安慰剂组)57例，男性26例，女性31例。研究期间脱落9例(7.8%)，其中研究组失访4例，对照组失访3例，中途换药1例，违背研究方案1例。本研究通过北京回龙观医院伦理委员会批准。研究组和对照组同性别之间的年龄、性别、受教育年限、病程、利培酮剂量、固定剂量利培酮治疗时间、催乳素水平差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1 。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 研究设计 本研究采用随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究设计，按照性别进行分层。

1.2.2 试验药品 试验药:阿立哌唑口腔崩解片(康弘成都大西南制药股份有限公司，5mg/片，批号:101202)，安慰剂:由成都康弘药业股份有限公司生产。外型、口味、颜色与阿立哌唑口腔崩解片相同，完全符合安慰剂制备要求。

1.2.3 治疗方案 入组后保持原有利培酮(西安杨森制药有限公司生产)治疗方案不变，合并使用阿立哌唑10mg·d－1，根据耐受情况，10日内加至20mg·d－1。研究期间，可给予苯二氮艹卓类药物(氯硝西泮2 ～4mg·d－1或劳拉西泮 0.5 ～1.0mg·d－1)改善睡眠障碍或焦虑;给予普萘洛尔10～30mg·d－1改善心动过速;给予苯海索2～6 mg·d－1改善锥体外系症状，不得使用影响内分泌功能的药物。

1.2.4 量表评定 在入组时(基线期)、第8周，采用UKU副作用评定量表(The UKU Side Effect Rating Scale，UKU)［9］评定药物不良反应，得分越高表明不良反应越严重。由4名主治医师独立完成评定(Kappa值＞0.85)，对评定者隐藏随机方案。

1.2.5 血样采集及检测 分别在基线期、第8周末早晨7:00－8:00(服用利培酮后10～12小时)空腹抽取静脉血10ml，测定血清催乳素水平(检测仪器为美国BECKMAN－COULTER公司生产的ACCESS型全自动微粒子化学发光分析仪)以及血生化、血常规。

1.2.6 疗效评定 客观指标包括催乳素水平下降率［(基线期催乳素水平－治疗8周末催乳素水平)/基线期催乳素水平×100%］、治愈率(治疗8周末催乳素水平恢复至参考值范围的比率)。

1.3 统计方法 采用EpiData软件录入数据，采用SPSS13.0进行统计分析。计量资料采用()描述。根据数据的性质采用t检验(组内治疗前后比较采用配对资料t检验，组间比较采用独立样本t检验)、χ2检验或重复测量协方差分析;统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后催乳素水平比较 分别将研究组和对照组的男性、研究组和对照组的女性进行重复测量协方差分析，均显示时间因素以及时间和分组的交互作用有统计学意义(P均＜0.01)。在治疗后第2、4、8周末研究组男性、女性分别与对照组男性、女性血清催乳素水平比较差异均有统计学意义(P均＜0.01)。研究组男性、女性在治疗后第2、4、8周末血清催乳素水平分别与其基线期水平比较，差异均有统计学意义(P＜0.01)，而在第2周、第4周、第8周末同组内两两比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组男性、女性血清催乳素水平治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组各治疗时点血清催乳素含量比较(，μg·L－1)

表2 两组各治疗时点血清催乳素含量比较(，μg·L－1)

注:与同组基线期比较，aP＜0.01;研究组和对照组同性别、同时间比较，bP＜0.01。

组 别血清催乳素含量基线期 第2周 第4周 第8周研究组(n=59) 90.93 ±50.91 22.37 ±17.89 21.93 ±15.86 20.98 ±16.34男性(n=28) 56.03 ±20.38 11.81 ±6.78ab 10.66 ±6.58ab 10.93 ±7.39ab女性(n=31) 123.34 ±49.52 32.18 ±19.57ab 32.38 ±14.79ab 30.31 ±12.99ab对照组(n=57) 99.65 ±58.24 94.74 ±57.17 93.06 ±53.51 94.10 ±62.84男性(n=26) 54.29 ±9.93 49.12 ±9.45 50.62 ±8.39 47.55 ±8.83女性(n=31) 150.04 ±45.76 145.42 ±42.37 140.22 ±40.11 145.81 ±41.29

2.2 治疗8周后高催乳素血症疗效比较 治疗8周后，研究组男性和对照组男性的血清催乳素水平下降率分别为(79.61 ±17.81)%、(3.63 ±24.69)%，差异有统计学意义(t=8.63，P＜0.01);研究组女性和对照组女性的血清催乳素水平下降率分别为(75.54 ±12.96)%、(4.04 ±17.48)%，差异有统计学意义(t=10.96，P ＜0.01)。而研究组不同性别之间的血清催乳素水平下降率差异无统计学意义(P ＞0.05)。

治疗8周后，研究组男性(28例)和对照组男性(26例)的高催乳素血症治愈率分别为92.9%(26例)、0，差异有统计学差异(χ2=46.56，P ＜ 0.01);研究组女性(31例)和对照组女性(31例)的高催乳素血症治愈率分别为58.1%(18例)、0，差异有统计学意义(χ2=25.36，P ＜0.01)。研究组不同性别之间的高催乳素血症治愈率差异有统计学意义(χ2=9.39，P ＜0.01)。

2.3 治疗终点药物副作用比较 研究组59例中有8例(13.6%)出现不良反应，包括失眠、头痛、便秘、恶心、静坐不能;对照组57例中有6例(10.5%)出现不良反应，包括失眠、头痛、便秘、静坐不能，研究组和对照组之间、研究组不同性别之间的不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。4例静坐不能患者合并盐酸苯海索4～8mg·d－1，4例失眠服用劳拉西泮0.5 ～1.0mg·d－1，均得到缓解，其余不良反应均轻微，未予处理，不影响治疗。见表3。

表3 两组不良反应比较

3 讨 论

催乳素的分泌受到下丘脑－垂体结节多巴胺(DA)神经元的直接抑制性调节，抗精神病药物因为阻断这一通路的多巴胺受体，解除了对催乳素分泌的抑制造成血清催乳素水平上升。利培酮及其代谢产物9－羟利培酮是较强多巴胺D2受体拮抗剂，而且还可能有某些因素直接作用于垂体的泌乳细胞［10］，因此利培酮升高催乳素水平的副作用明显大于包括氟哌啶醇在内的其他抗精神病药物［11］。阿立哌唑作为一个有效、高亲和性的D2受体部分激动剂，它既可上调多巴胺功能的不足，又可下调多巴胺功能的亢进，是一种多巴胺递质的稳定剂［12］，另外，阿立哌唑也可能原发性的抑制垂体前叶催乳素分泌［13］，因此，阿立哌唑不会升高或者轻度降低催乳素水平［1］。文献报道，利培酮或阿立哌唑治疗的精神分裂症患者，女性催乳素水平显著高于男性［14－15］，这是因为女性雌激素水平高，应用抗精神病药物治疗后，雌激素可强化多巴胺D2受体阻断，从而增加催乳素分泌细胞数量，提高PRL基因表达水平，进一步促进 PRL 分泌［15－16］。

由于阿立哌唑独特的药理机制，它能够有效治疗利培酮所致的高催乳素血症，治愈率达66% ～83.3%，并避免因治疗高催乳素血症而导致精神症状波动［6］。但是基于利培酮和阿立哌唑在不同性别之间催乳素水平均存在差异，因此，合并阿立哌唑治疗利培酮所致高催乳素血症的疗效是否存在性别差异，需要进一步探讨。

本研究发现，无论是男性还是女性精神分裂症患者，在保持利培酮剂量不变的基础上合并阿立哌唑治疗，与安慰剂相比，能降低利培酮导致的催乳素水平升高，这与既往研究结果一致［3－7］。治疗8周后，男性患者血清催乳素水平下降率高达(79.47±17.81)%，其中92.9%的患者血清催乳素水平降至正常范围，女性患者血清催乳素水平下降率高达(75.54±12.96)%，其中58.1%的患者血清催乳素水平降至正常范围。与其它有关低治疗剂量的研究相比，本研究中，男性患者的治愈率高于陈海支等［5］报道的66%，女性患者的治愈率低于纪菊英等［4］报道的75%和徐乐平等［3］报道的83.3%，这可能与研究对象的年龄、利培酮剂量、基线期血清催乳素水平等因素有关。研究组的不同性别之间的催乳素水平下降率相当，但男性患者的治愈率显著高于女性患者，这可能因为女性血清基线催乳素水平较高有关。

本研究还发现，不同性别的精神分裂症患者合并阿立哌唑后，在治疗第2周后催乳素水平已经下降，之后催乳素水平趋于稳定，也就是说阿立哌唑降低催乳素作用在前2周已充分显效，提示在合并阿立哌唑治疗2周后，如果利培酮所致高催乳素血症没有得到改善，可及时调整阿立哌唑的剂量或者改变治疗措施。

本研究还有诸多不足，例如阿立哌唑剂量单一、样本量较小，有必要进行不同剂量的、大样本的随机双盲对照研究，以探讨不同剂量的阿立哌唑在治疗利培酮所致高催乳素血症的差异。

特别感谢成都康弘药业股份有限公司提供阿立哌唑、安慰剂。

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