郭　琪，张雪宁，吴梦琳，时　代，魏　璐，徐德生，张宜培

（天津医科大学第二医院，天津　300211）

基于MRS的脑转移瘤伽玛刀疗效分析

郭琪，张雪宁，吴梦琳，时代，魏璐，徐德生，张宜培

（天津医科大学第二医院，天津300211）

目的：通过磁共振波谱（MRS）检测脑转移瘤伽玛刀（GKS）治疗前后各代谢物水平的变化以评估其疗效，探索MRS在脑转移瘤伽玛刀术后疗效随访中的应用价值。方法：收集接受GKS治疗且经病理或临床证实的24个脑转移瘤病灶，于GKS治疗前24小时内、治疗1月及4月后行cMRI及MRS扫描。计算肿瘤体积，并测得各代谢物值。采用ANOVA分析比较GKS治疗前后肿瘤实质区各代谢物的变化，对肿瘤体积变化采用Kruskal-Wallis检验、Wilcoxon秩和检验。结果：①肿瘤体积在GKS治疗前、治疗后1月及4月三个时间点的变化具有统计学意义（P＜0.05），但治疗1月后与治疗前比较无统计学意义，而4月后与治疗前相比具有统计学意义（P＜0.05）。②肿瘤代谢物中，在GKS治疗前、治疗1月及4月后三个时间点的肿瘤nCho、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值的变化具有统计学意义（P＜0.05），随访至1月、4月时分别与治疗前相比，肿瘤nCho、Cho/Cr、Cho/NAA 及Cho/cNAA值具有统计学意义（P＜0.05）。结论：MRS可对脑转移瘤GKS的早期治疗效果进行评价，结合cMRI可更准确判断术后疗效。

脑肿瘤；肿瘤转移；磁共振波谱学

脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，文献报道脑转移瘤的发生率高达30%［1］，是转移性恶性肿瘤患者死亡的首要原因，其中以肺癌和乳腺癌发生脑转移的几率最高［2］。基于脑转移瘤易复发、对放射敏感、可反复照射的特点，立体定向放射治疗（SRS）方案以创伤小、安全性高、并发症少等优势受到越来越多临床医生的亲睐，已成为治疗脑转移瘤的重要手段之一。尽管与全脑放射治疗对≥2个病灶的患者疗效比较，SRS的优势目前仍然存在争议［3］，但越来越多的被用于多发（≥4个）、小（最大直径＜3 cm）转移瘤的治疗。而伽玛刀（GKS）是应用于临床比较成熟广泛的SRS技术。本研究旨在通过磁共振波谱（MRS）检测脑转移瘤GKS治疗前、治疗1月及4月后各代谢物水平的变化以评估其疗效，探索MRS在脑转移瘤疗效随访中的应用价值。

1　材料与方法

1.1研究对象

2011年8月—2012年12月期间于我院伽玛刀中心就诊并接受伽玛刀治疗的脑转移瘤患者21例（非小细胞肺癌10例，乳腺癌2例，卵巢癌2例，肾癌2例，原发病灶未知5例）共24个病灶纳入本研究。其中男9例，女12例；年龄47～79岁（平均63岁）；8例单发，13例多发；其中6例经病理组织学证实，其余经临床病史结合影像学检查诊断。

患者一般情况均尚可，既往无影响正常脑组织的疾病及针对颅内病变行放、化疗史，除2例为术后残留外，余目标病灶局部未行任何处理。临床症状主要有头疼、头晕、肢体活动不利、恶心、呕吐和癫痫发作等。所选取的肿瘤均为实性或以实性为主，病灶应尽量远离颅底及颅骨等结构，避免MRS图像产生伪影影响测量结果。

所有患者均于伽玛刀治疗前24小时内、治疗1月及4月后行MRS检查随访（图1），平均随访时间为123天（83～149天）。

图1肺癌颅内多发转移瘤。（图1a～1c）为GKS治疗前cMRI和MRS图像，可见病灶明显强化，病灶区（图1b）Cho较对侧（图1c）明显升高，NAA明显下降，Cr略有降低，Cho/Cr及Cho/NAA较对侧明显升高。GKS治疗后37天复查 （图1d～1f），病灶较治疗前缩小，强化明显，病灶区（图1e）Cho较前明显下降，NAA、Cr降低，且Cho高于正常脑组织（图1f），Cho/Cr及Cho/NAA明显低于治疗前，与对侧相近。144天复查（图1g～1i），病灶体积较前次复查缩小，强化仍明显，病灶区（图1h）Cho较前次复查未见明显变化，且Cho、Cr、NAA均较正常脑组织（图1i）为低，Cho/Cr及Cho/NAA仍高于正常脑组织，也高于前次复查，但与治疗前相比均明显下降。

Figure 1.Multiple intracranial metastasesof lungcancer. Contrast MRI andMRSimages （Figure 1a～1c）before GKS treatment showed significantl enhancement.Compared with the contralateral（Figure 1c），Cho of the lesion （Figure 1b）increased significantly，NAAdecreasedsignificantly，Cr was reduced slightly.Cho/Cr and Cho/NAA were also increased sharply.37 days after GKS treatment（Figure 1d～1f），enhanced area of the lesion became smaller.There was an obvious decrease of Cho（e）and a mild decrease of NAA and Cr.However，compared to the contralateral normal brain tissue，Cho in the lesion was increased（Figure 1f），while decreased Cho/Cr and Cho/NAA were similar.144 days after GKS treatment（Figure 1g～1i），the lesion was enhanced but became further smaller.Cho in the lesion（Figure 1h）showed little change，and Cho，NAA and Cr were all decreased compared to the contralateral（Figure 1i）.However，contents of Cho/Cr and Cho/NAA were still higher compared with the normal brain tissue and last time，but lower compared with prior treatment.

1.2扫描技术及参数

采用GE Signa 1.5T MR扫描机。T1WI序列扫描参数：TR 360.0ms，TE 8.0ms，层厚3mm，层间距0mm，FOV 26 cm×26 cm，矩阵288×256，NEX=3；T2WI序列扫描参数：TR 2 800ms，TE 90ms，层厚3mm，层间距0mm，FOV 26 cm×26 cm，矩阵256× 224，NEX=3；所有同方向序列均采用“Copy-Rx”方式，以保证各层面的一致性。肘静脉注射顺磁性对比剂Gd-DTPA，剂量0.1mmol/kg。

MRS采用多体素点分辨波谱序列（PRESS），层厚10mm，FOV 26 cm×26 cm，NEX=1，相位矩阵18× 18，半高带宽（Full Width Half Maximum，FWHM）＜13Hz，抑水率≥97%。

1.3图像分析与处理

所有图像均由两位有经验的放射科诊断医师分别独立采用双盲法观察分析，意见不一致者经过商讨决定。

图2肾癌颅内单发转移瘤。（图2a～2d）为GKS治疗前cMRI和MRS图像，可见病灶明显强化，病灶区（图2c）Cho较对侧（图2d）明显升高，NAA、Cr明显下降，Cho/Cr及Cho/NAA较对侧明显升高。GKS治疗后31天复查（图2e～2h），病灶较治疗前缩小，强化较前明显，病灶区（图2g）Cho较前降低，NAA升高，Cr未见明显变化，且Cho高于正常脑组织（图2h），Cho/Cr及Cho/NAA明显低于治疗前。144天复查（图2i～2l），病灶体积较前次复查明显增大，强化仍明显，病灶区（图2k）Cho较前次复查降低，且Cho相当于正常脑组织（图2l），Cho/Cr低于前次复查，但仍高于对侧。

Figure 2.Single brain metastasis of renal carcinoma.cMRI and MRS image（Figure 2a～2d）before GKS treatment show significant enhancement in the lesion.Compared with the normal contralateral（Figure 2d），Cho（Figure 2c）increased significantly，NAA and Cr decreased significantly.Cho/Cr and Cho/NAA are also increased sharply.31 days after GKS treatment（Figure 2e～2h），the lesion was smaller but enhanceed significantly.Compared with prior treatment，Cho of the lesion（Figure 2g）decreased，NAA increased and Cr was unchanged.However，Cho of the lesion increased compared with the normal brain tissue（Figure 2h）.Cho/Cr and Cho/NAA also decreased significantly.144 days after GKS treatment（Figure 2i～2l），the lesion became larger and still enhanced.Cho of the lesion（Figure 2k）was lower than last time，and similar to the contralateral（Figure 2l）.Cho/Cr became lower than last time，but higher than the contralateral.

在伽玛刀治疗前、治疗1月及4月后于CEMRI横断面肿瘤最大层面测量肿瘤长度、宽度，矢状面或冠状面测量肿瘤高度，然后依照椭球形体积公式（V=π/6×长度×宽度×高度）近似计算肿瘤体积。

将所采集数据用FunctoolⅡ软件进行处理，得出各代谢物值 （NAA、Cho、Cr、LL及 Cho/Cr、Cho/ NAA、NAA/Cr值），并进一步计算各代谢物标准化值nNAA、nCho、nCr、nLL（定义为肿瘤代谢物与对侧正常脑组织同种代谢物比值）及Cho/cNAA（cNAA定义为对侧正常脑组织NAA值）。病变侧所选体素应尽量包含肿瘤实质，同时尽量避开出血、坏死等，从而导致结果“平衡化”。

1.4统计分析

采用SPSS 19.0软件进行数据分析。对肿瘤体积变化采用Kruskal-Wallis检验、Wilcoxon秩和检验，肿瘤实质区各代谢物比值利用ANOVA分析完成。P＜0.05视为具有统计学差异。

2　结果

2.1GKS治疗前后肿瘤体积变化

如表1所示，本组24个脑转移灶肿瘤平均体积GKS治疗4月后＜治疗1月后＜治疗前，三者之间具有统计学意义（P=0.038）。5个病灶治疗后体积较前明显增大，其中3个病灶周围出现新发病灶或水肿加重；其余19个病灶体积缩小。随访至1月时，肿瘤体积较治疗前无统计学意义（P=0.063）；随访至4月时，肿瘤体积较治疗前具有统计学意义（P=0.046）；1月与4月随访比较时，肿瘤体积的变化具有统计学意义（P=0.012）。

表1　GKS治疗前、治疗后1月及4月肿瘤体积变化

2.2GKS治疗前后肿瘤MRS变化

如表2所示，本组24个脑转移灶nCho、nLL、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA平均值GKS治疗4月后＜治疗1月后＜治疗前，nCr、nNAA及NAA/Cr平均值治疗4月后＞治疗1月后＞治疗前。三个时间点的肿瘤nCho、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值的变化具有统计学意义 （P＜0.05），nCr、nNAA、nLL及 NAA/Cr值的变化不具有统计学意义（P＞0.05）。随访至1月、4月时分别与治疗前相比，肿瘤nCho、Cho/ Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值具有统计学意义 （P＜0.05）；1月与4月比较，肿瘤nCho及Cho/Cr值的变化具有统计学意义（P＜0.05），Cho/NAA及Cho/cNAA值无统计学意义（P＞0.05）。

表2　GKS治疗前、治疗后1月及4月MRS各代谢物值的变化

3　讨论

GKS已成为较公认的脑转移瘤治疗方式，但与其他类似的微侵袭性治疗方式相似，GKS在某些方面仍存在部分问题，但GKS仍有其独特优势，即对GKS治疗后复发的脑转移瘤再次行GKS治疗仍有效。部分根据文献记载虽然单纯GKS治疗脑转移瘤的再发率较高，但复发后再次GKS治疗仍有效［4］。一直以来，患者的生存期是评价GKS治疗脑转移瘤疗效的重要指标之一，有报道最长的生存期可达10年［5］。另一个评价GKS治疗效果的重要指标是肿瘤体积的变化。有报道［6］显示，通过大样本的病例统计，单独行GKS治疗的患者，影响其肿瘤控制率的最重要预后评价因子是肿瘤体积的变化。

脑转移瘤为放射敏感性肿瘤，属于早反应组织，GKS术后短期内临床症状改善显著，但影像复查仍需2到3月才能观测到肿瘤缩小或消失。本研究中24个脑转移灶GKS治疗前、治疗1月及4月后平均肿瘤体积呈缩小趋势，变化具有统计学意义。有学者通过研究认为［7］，脑转移瘤GKS术后cMRI上形态和信号可呈现某些特征性改变。国外有报道显示，脑转移瘤GKS术后1月左右，仅有47.8%的肿瘤体积减小达15%以上［8］。国内学者［9］也证实GKS治疗后1月肿瘤体积较治疗前的变化无统计学差异。本组病例GKS治疗后随访至1月时，肿瘤体积较治疗前无统计学意义（P=0.063），与上述文献报道一致。

有文献［10］显示，放射敏感性肿瘤GKS治疗3月后体积可见明显缩小或消失。本研究结果中，脑转移瘤GKS治疗4月后较治疗前体积的变化具有统计学意义，与文献报道基本一致。但本组病例中有5个病灶较术前体积增大，增大程度均＞50%（51.47%～498.95%），其中1例患者颅内出现新发病灶，另两例患者瘤周水肿较前加重，另有5个病灶GKS治疗前后体积变化＜25%。综上，将治疗后cMRI所测得的肿瘤体积的变化作为依据来评估GKS疗效的可行性仍有待进一步研究证实。

由于肿瘤代谢物水平改变早于其形态学变化，因此MRS对观察和评估病灶的GKS治疗效果具有重要的临床价值。1H-MRS在临床上应用较为广泛的主要包括3种代谢物：NAA、Cho、Cr。Cho降低反映了肿瘤细胞凋亡导致数目降低、肿瘤活性受抑制；但也有研究发现在受大剂量照射后Cho值反而上升的情况，推测这与细胞坏死，细胞膜结合Cho释放有关。以往的研究多将Cr作为内部标准来体现其他代谢物的变化，但也有部分学者认为其水平并不恒定，在肿瘤等进展性病变中由于肿瘤细胞的破坏，Cr水平一般会降低［7］。本组脑转移瘤GKS治疗前、治疗1月及4月后的随访研究中，nCho、nLL、Cho/ Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA比值呈逐渐减小的总体趋势，nCr、nNAA及NAA/Cr比值总体趋于增大，其中，nCho、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值的变化具有统计学意义。随访至1月时，肿瘤nCho、Cho/ Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值较治疗前具有统计学意义，与关祥祯［9］报道基本一致；随访至4月时，肿瘤nCho、nCr、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值较治疗前具有统计学意义，与相关研究［7，11］所得结论基本一致。

根据本研究结果，我们对包括肿瘤体积、nCho、nLL、nCr、nNAA值及NAA/Cr、Cho/Cr、Cho/NAA、Cho/ cNAA比值共9组指标于GKS治疗前、治疗1月及4月后的随访研究中，发现nCho、Cho/Cr、Cho/NAA 及Cho/cNAA值对于GKS疗效的评估具有更好的效果。

在Chernov等［11］的研究中发现，坏死早期Cho值上升，伴随Lac、Lip上升，坏死后期Cho值下降，而Lac、Lip则进一步上升。如果Cho继续稳步上升则可能意味着肿瘤进展。本组病例中，有一个病灶于GKS治疗后出现nCho上升，同时nNAA、nLL、Ch/ cNAA值也较治疗前升高，但Cho/NAA却较治疗前降低，结合其治疗前后体积变化，考虑为坏死改变。5个体积增大的病灶中，4个病灶术后nCho值明显升高，且Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA比值均升高，结合cMRI、出现新发病灶、瘤周水肿较术前加重以及增强强化明显等，考虑GKS治疗效果欠佳或肿瘤发生进展。另一体积增大的病灶（图2）虽然在GKS治疗4月后体积较前明显增大，但nCho、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值均显示下降，说明肿瘤组织对γ射线产生反应，治疗应具有一定效果。Mills等［12］在其研究中发现治疗后初期病灶体积的增大不能排除肿瘤得到控制的可能。另外还有的研究显示［13］，在GKS治疗后早期的术后随访中，出现平均NAA/ Cho减小，而此时在常规MRI上显示未见异常，在较长期的随访中则发现NAA/Cho趋于正常。这也表明，cMRI结合MRS可以更加准确可靠的对脑转移瘤GKS治疗后效果进行评估。

综上，肿瘤代谢物的变化早于肿瘤的形态学改变，MRS可对脑转移瘤GKS的早期治疗效果进行评价；nCho、Cho/Cr、Cho/NAA及Cho/cNAA值对脑转移瘤GKS疗效的评价较其他指标具有更好的效果；cMRI结合MRS可以更加准确的判断GKS术后疗效。

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MRS-based efficacy assessment of brain metastasis treatment by GKS

GUO Qi，ZHANG Xue-ning，WU Meng-lin，SHI Dai，WEI Lu，XU De-sheng，ZHANG Yi-pei
（The Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China）

Objective：To assess the efficacy of GKS and its clinical value during follow-up by detecting changes in MRS metabolite levels before and after brain metastasis treatment.Methods：24 lesions of brain metastasis were treated with GKS，which were confirmed by clinical or pathology.MRI with contrast and MRS were performed within 24 hours to evaluate target lesions before GKS treatment，1 month and 4 months after treatment.Tumor volumes were calculated，and metabolite contents were measured with post-processing software.Changes of metabolite contents in tumor parenchyma before and after GKS treatment were analyzed by ANOVA，and tumor volumes were compared by Kruskal-Wilcoxon and Wilcoxon rank sum test.Results：The changes of tumor volumes before GKS treatment，1 month and 4 months after treatment were statistically significant （P＜0.05）.There was no statistical significance before and 1 month after treatment，and only tumor volumes before and 4 months after treatment were statistically significant（P＜0.05）.The changes of nCho，Cho/Cr，Cho/NAA and Cho/cNAA before GKS treatment，1 month and 4 months after treatment were statistically significant（P＜0.05）.Conclusions：MRS is able to show early responses of GKS treatment on brain metastasis and will evaluate GKS efficacy more accurately by combination with contrast MRI.

Brain neoplasms；Neoplasm metastasis；Magnetic resonance spectroscopy

R739.41；R445.2

A

1008-1062（2015）01-0009-05

2014-07-29

郭琪（1986-），女，山西吕梁人，住院医师。

张雪宁，天津医科大学第二医院放射科，300211。

天津市卫生局科研基金项目，项目编号：2012KZ089。