王 军

(武汉大学人民医院药学部，湖北 武汉 430060)

左羟丙哌嗪(LP)为中枢非成瘾性镇咳祛痰药，通过抑制组胺和促神经肽释放起作用，临床常用于治疗各类咳嗽。目前，国内外上市及正在研究的有滴剂、胶囊、口服液、分散片、缓释片、口腔崩解片等多种LP剂型[1]。本实验室前期利用药物分散度高、生物利用度好的滴丸技术，成功制备了LP滴丸[2]。而泡腾滴丸是将泡腾剂加入滴丸中，可进一步加快滴丸的溶散，促进药物的溶解吸收[3－4]。笔者拟制备LP泡腾滴丸，在前期研究基础上对其处方工艺采用正交试验进一步优化，并对其质量进行考察，为研发LP新制剂奠定基础。

1 仪器与试药

滴丸制备装置(自制);崩解时限测定仪(上海精密仪器厂);AG245型电子天平(美国Mettler Toledo公司);Agilent 1100型高效液相色谱仪(美国Agilent公司)。LP原料(湖南九典制药有限公司，批号为20130909，含量为99.48%);LP对照品(湖北省食品药品监督检验研究所，批号为100678－200401，含量为99.85%);聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、液体石蜡(北京化学试剂公司，均为药用级);碳酸氢钠(天津金汇太亚化学试剂有限公司);酒石酸(西安悦来医药科技有限公司);其他试剂均为分析纯，流动相为色谱纯。

2 方法与结果

2.1 LP泡腾滴丸处方及工艺优选

根据前期试验结果，选用水溶性高分子材料PEG6000、PEG4000的混合物为滴丸基质，以液体石蜡为冷凝液[2]，以碳酸氢钠及酒石酸(3∶2)为泡腾崩解剂，其中泡腾崩解剂的用量为混合基质用量的1/6[3]。根据文献[5]及预试验结果，选择对滴丸质量影响显著的3个因素为考察因素，即混合基质的配比(因素A)、药物与基质的配比(因素B)及滴制温度(因素C)，各因素取3个水平，以合格品的比例为评价指标(外观不圆整、存在气眼等视为不合格)，采用L9(34)正交表进行试验，其因素水平见表1，试验结果见表2，方差分析见表3。结果表明，影响滴丸成型的主次因素为B＞C＞A，最佳条件为 A2B2C2，即 PEG4000∶PEG6000=1∶2.5，药物∶基质 =1∶4，滴制温度为95℃。

表1 因素水平表

2.2 LP泡腾滴丸及LP滴丸制备

按2.1项下最佳处方及工艺制备滴丸，冷却柱高度为50 cm，冰浴控制冷凝液温度为10℃，滴头内外径为1.2/1.4 mm，滴速为50滴/分，滴距4 cm。将基质混合均匀加热至熔融状态，加入用无水乙醇溶解的LP进行充分混匀后，挥干溶剂得到制备液体;加入碳酸氢钠，完全溶解形成均匀体后，加入酒石酸搅拌均匀。将此混合熔融物转入滴丸制备装置内，保温下滴入液体石蜡中，冷凝完全后过滤收集滴丸，沥净冷凝液，表面用滤纸吸附除掉附着的冷凝液，置干燥器内干燥，密闭保存。同法制备3批LP泡腾滴丸，备用。按以上处方及工艺，不加碳酸氢钠及酒石酸，同法制备LP滴丸3批备用;按照以上处方及工艺，不加LP，同法制备空白泡腾滴丸备用。

表2 L9(34)正交试验方案及结果

表3 方差分析结果

2.3 样品质量考察

性状:本品为白色小丸，分别取3批产品各20粒，测定圆整度(最短径/最长径的比值)及粒径。结果平均圆整度分别为(0.96 ±0.05)，(0.98 ±0.08)，(0.98 ±0.04)，平均粒径分别为(1.85 ±0.11)mm，(1.83±0.07)mm，(1.85 ±0.10)mm，说明 LP泡腾滴丸外形圆整且均匀。

丸重差异:分别取3批产品各20粒，精密称重，计算平均丸重及丸重差异。结果平均丸重分别为(12.02 ±0.04)mg，(12.03 ±0.02)mg，(12.05 ±0.04)mg，说明丸重均匀，差异远远低于相关规定(小于±10%)。

溶散时限:依照2010年版《中国药典(二部)》滴丸崩解时限检查法进行溶散时限检查。筛孔内径为0.425 mm，分别取LP滴丸及泡腾滴丸各6粒进行检查，应在30 min内全部溶散、过筛。结果见表4，可见LP泡腾滴丸的溶散时限比LP滴丸明显缩短(P ＜0.01)。

表4 LP滴丸及泡腾滴丸的溶散时限测定结果

2.4 样品含量测定

色谱条件[6]与系统适用性试验:色谱柱为Agilent HC－C18柱(250 mm ×4.6 mm，5 μm);流动相为甲醇 －0.05 mol/L 磷酸二氢钾溶液(30∶70，用磷酸调pH至3.0)，236 nm为测定波长，流速为1 mL/min，进样量为20 μL。在此条件下，色谱图见图1。

图1 高效液相色谱图

标准曲线绘制:精密称取干燥至恒重的LP对照品20 mg，置100 mL容量瓶中，用纯水振摇溶解并定容，作为对照品贮备液。分别精密吸取该贮备液 0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0 mL，置25 mL容量瓶中，用纯水定容，摇匀，进样检测，以LP质量浓度(C)对峰面积(A)进行线性回归，得回归方程 A=29 612.66 C+12 237.6，r=0.999 8(n=7)。结果表明，LP 对照品质量浓度在4.0 ～48.0 μg/mL 范围内与峰面积线性关系良好。

回收率测定:取空白泡腾滴丸6粒，精密称定，分别置100 mL容量瓶中，加入纯水充分振摇，溶解，分别精密吸取LP对照品贮备液 1.0，3.0，5.0 mL 加入其中，加纯水定容，摇匀，取上清液经0.45 μm微孔滤膜过滤后进样检测LP的含量，计算回收率。结果低、中、高3种质量浓度的平均回收率分别为(99.66±0.20)%，(99.52 ±0.16)%，(99.72 ±0.14)%，表明回收率理想。

精密度及稳定性考察:取以上3种质量浓度的试样在1 d内连续进样5次，连续5 d，计算日内及日间精密度。结果日内精密度的 RSD为0.26%，日间精密度的 RSD为0.33%，表明仪器精密度良好及供试品溶液稳定性理想。

样品含量测定:取LP泡腾滴丸3批各6粒，分别研碎，精密称取10.0 mg置100 mL容量瓶中，加入纯水，充分振摇溶解，用纯水定容。取上清液，经0.45 μm微孔滤膜过滤后进样检测LP的含量。结果见表5，可见3批样品含量均达到要求，且质量较稳定。

表5 3批LP泡腾滴丸含量测定结果

3 讨论

本研究前期试验在制备LP滴丸时发现，由于LP的难溶性，在处方设计时加入了适量吐温80以增加其溶解度及溶出速度，但加入量不易掌握，且对产品的光泽度和硬度有较大影响。而泡腾技术应用于制剂中，主要起到促进制剂崩解、保证药物迅速释放的作用。故本试验研制了LP的泡腾滴丸，利用滴丸的药物高度分散性及泡腾剂的发泡性，共同改善LP的溶解和释放。溶散时限测定结果表明，LP泡腾滴丸的平均溶散时间少于1 min，与LP滴丸相比，差异有统计学意义(P＜0.01)。

由于国内尚缺乏实验室用小型滴丸制备装置，本试验自制了相关装置。滴制过程的保温采用电阻丝夹套包裹整个滴制管，通过其发热强度的控制，达到保温的目的。

LP的熔点为102～104℃，稳定性较好，短时间100℃的加热对其稳定性不会产生显著影响，故本试验采用熔融－溶剂法制备LP泡腾滴丸。试验结果显示，泡腾剂的加入对LP滴丸的处方工艺影响不显著，与LP滴丸的基质组成、药物与基质比及滴制温度相同，处方简单，制备工艺成熟，质量指标均较理想，为进一步的体内试验奠定了基础。

[1]王海波，朱 斌，周志敏.左羟丙哌嗪口腔崩解片的制备与质量控制[J].医药导报，2009，28(1):93 －95.

[2]王 军.正交实验法优选左羟丙哌嗪滴丸的处方及制备工艺[J].广东药学院学报，2010，26(1):9－12.

[3]孙 昕，杨雪萍，关景丽，等.醋酸氯己定泡腾滴丸的制备及质量控制[J].中国医院药学杂志，2010，30(20):1 757 －1 759.

[4]刘 卫，张 强，孙 昕，等.聚维酮碘泡腾滴丸与醋酸洗必泰泡腾滴丸的制备及其稳定性考察[J].中国药房，2011，22(5):431－433.

[5]邱娇英.正交试验法优选丹皮酚滴丸制备工艺[J].中国药业，2007，16(3):36－37.

[6]王海波，朱 斌，周志敏.左旋丙哌嗪口腔崩解片的制备与质量控制[J].医药导报，2009，21(1):93 －95.