丁夏丽　郭晓奎

摘 要：目前，细菌耐药性的不断增加是全球范围内的一大难题，给临床治疗带来极大挑战。新的抗菌治疗方法和药物仍在研究中，金属离子和抗生素联合使用的金属抗生素就是其中一类。该文主要综述了金属抗生素的联合作用机制及其研究进展。该文综述了稀土离子、Al3+、重金属离子对钙调素生物功能影响的研究进展，稀土离子和重金属离子在低浓度时刺激CaM的活性，而在高浓度时则抑制CaM的活性。近年来，水体重金属污染越来越引起人们的关注。

关键词：金属抗生素 博来霉素 金霉酸氨基糖苷类抗生素 喹诺酮类抗生素

中图分类号：TQ413 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2015）06（a）-0019-01

细菌引起的感染性疾病发生率和致死率高，而抗生素的广泛及不合理使用导致细菌的耐药性不断增强，给临床治疗带来极大挑战。虽然新的抗生素一直在研究中，但其研发使用的速度远远落后于细菌耐药性的出现和加重。在很多不同的抗生素研究策略中，金属离子与抗生素的联合作用有一定的研究价值[1]。有些抗生素活性的发挥需要金属离子来辅助，比如博来霉素，链黑霉素，枯草杆菌肽等，这些抗生素中的金属离子在抗生素的结构和功能方面有重要作用。除去抗生素中的金属离子，可能会引起这些抗生素结构和功能的变化。金属抗生素可以与不同的生物分子相互作用，包括DNA、RNA、蛋白质、受体以及脂质，从而发挥抑菌或杀菌作用。

1 金属抗生素Ⅰ

博来霉素（BLM）是第一个从轮生链霉素的培养基中分离出来的Cu+结合的糖寡肽抗生素，具有抗病毒及抗癌作用，一度成为最常用的抗癌药物，用于治疗睾丸癌，淋巴瘤，头颈部癌，以及与顺铂和阿霉素联合用于治疗艾滋病的卡波氏肉瘤。但是，博来霉素可以产生一些威胁生命的副作用，包括肺纤维化。

博来霉素含有一些特殊的氨基酸，比如某些潜在的金属结合性功能位点—— 氨基咪唑，嘧啶，氨基酸组，还有β-氨基丙氨酸，β-羟基组氨酸，戊酸甲酯，两种糖（古洛糖及甘露糖），以及一个肽基联噻唑链—— DNA识别位点。跟其它自然产生的抗生素类似，博来霉素也是一些类似物的混合物，主要包括BLMA2和B2。博来霉素是金属抗生素领域研究最多的一种，研究其金属结合性，用各种广谱方法分析其结构，研究其在金属离子存在的条件下氧化DNA沟的机制，以及其作为无血红素模型来研究分子氧的活化及DNA的识别、解链。

2 金属抗生素Ⅱ

2.1 金霉酸

多糖抗生素金霉酸家族是由链霉菌产生的，包含几种结构类似的成员，色霉素A3，普卡霉素，橄榄霉素及变易霉素等，对革兰阳性菌，DNA病毒及肿瘤均有一定的作用。普卡霉素主要用于恶性病的治疗，包括Pagets病以及高钙血症。因此，这些抗生素可以在神经元凋亡相关的神经性疾病中起作用。

2.2 氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素形成了一个独特的结构多样的抗生素家族，包括抗生素之父—— Waksman发现的链霉素，以及应用广泛的新霉素。结合会导致转化精确度的降低以及干扰核糖体转运。大环内酯类抗生素红霉素与链霉素样抗生素的结构有点不同，包含两个糖基团（其中一个是t-氨基糖），羰基，羟基团，可以作为金属结合配体。其中，Cu2+与氨基糖苷类抗生素结合是依赖pH的，在中性pH中形成多种形式。这些复合物中的金属离子通过螯合附近的氨基羟基结合部位来与药物结合。

2.3 （氟）喹诺酮类抗生素

喹诺酮类抗生素包括萘啶酸，培氟沙星，诺氟沙星等。第一代喹诺酮类抗生素萘啶酸仅对革兰阴性菌有作用，而氟喹诺酮类在第六位碳有一个氟原子，表现出广谱的抗菌活性，对革兰阴性菌及部分革兰阳性菌起作用，同时对厌氧菌也有独特的抗菌性。诺氟沙星在酶缺乏的时候依赖Mg2+可以与质粒DNA结合，可以检测到金属-抗生素，金属-DNA，金属-抗生素-DNA复合物的存在。

在1，10-邻二氮杂菲存在时，氟喹诺酮类抗生素可以与不同的金属离子结合，但是在生理条件下，氟喹诺酮-Cu（II）-邻二氮杂菲三元复合物最稳定。三元复合物可以与DNA复制相关酶作用，比如拓扑异构酶Ⅳ。细菌基因点突变导致孔蛋白对抗生素的亲和力下降，或者表达另外一种孔蛋白来阻断抗生素转运，从而使其对抗生素耐药。

3 结语

细菌耐药性不断增强的形势越来越严峻，新型抗生素的研究仍在进行，而其研发及投入临床使用的速度却远远落后于细菌耐药性的出现和增强。越来越多的研究发现金属离子与抗生素的联合作用，即金属抗生素有较高的研究和应用价值。更全面地了解金属抗生素的结构、功能及作用机制，有助于根据金属的化学性质，进一步设计出针对不同生物分子和配体的金属抗生素。通过化学合成或改造，研究出抗菌效果更好的金属抗生素，是一项紧迫而又极具意义的任务。

参考文献

[1] Lopes SC，Ribeiro C，Gameiro P.A new approach to counteract bacteria resistance： a comparative study between moxifloxacin and a new moxifloxacin derivative in different model systems of bacterial membrane[J].Chemical biology & drug design，2013，81：265-274.

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[3] Mandal SM，Roy A，Ghosh AK，et al.Challenges and future prospects of antibiotic therapy：from peptides to phages utilization[J].Frontiers in pharmacology 2014，5：105.

[4] Umezawa H，Maeda K， Takeuchi T，et al.New antibiotics，bleomycin A and B[J].The Journal of antibiotics，1966，19：200-9.