曾正艳，刘亚首，武海博，孔繁一，刘诗翔

论著·临床

男性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者性激素水平的改变及影响因素分析

曾正艳，刘亚首，武海博，孔繁一，刘诗翔

目的 探究男性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者性激素水平的改变，并分析影响性激素水平的关键因素。方法 收集2014年3月—2015年3月就诊的男性OSAHS患者85例(OSAHS组)的一般资料及临床资料。所有患者均行多导睡眠监测，记录快速动眼睡眠(REM)在整个睡眠时间中所占比(REM%)、呼吸暂停低通气指数(AHI)、最低动脉血氧饱和度(LSaO2)及平均动脉血氧饱和度(MSaO2)及Epworth嗜睡量表评分(ESS)，同时搜集20例年龄匹配的健康男性体检者作为健康对照组。比较2组性激素水平的差异，并运用多元线性回归模型分析年龄、BMI、REM%、AHI、LSaO2、MSaO2及ESS与性激素之间的相关性。结果 OSAHS组BMI明显高于健康对照组(P<0.01),TT与E2均明显低于健康对照组(P< 0.01)，消除BMI可能对激素水平的影响后，OSAHS组 TT仍明显高于健康对照组(P<0.01),而E2在2组之间的差异不复存在(P>0.05)。多元线性回归分析发现，患者年龄与E2呈显著负相关(β=-0.37，P< 0.01); MSaO2与TT (β=0.31，P=0.02)及E2(β=0.93，P< 0.01)均呈显著正相关，其他指标与TT及E2之间无明显相关性。结论 OSAHS男性患者TT及E2水平明显低于正常人群，E2的降低可能与肥胖有关，而TT的降低可能是OSAHS本身，或者OSAHS与肥胖的协同作用导致的。E2水平随着年龄的增长而降低；E2与TT浓度也均随着缺氧程度的加重而降低。

睡眠呼吸暂停低通气综合征；男性；性激素；多导睡眠监测

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS) 是一种以睡眠时上气道阻塞，频繁发生呼吸暂停和低通气为特征的临床常见睡眠障碍性疾病，伴有打鼾、睡眠结构紊乱、低氧血症、白天嗜睡等症状。流行病学研究显示，该病在普遍人群中发病率超过7%[1]，且以男性发病为主[2]。关于OSAHS患者性腺轴功能的改变及性激素水平的改变已有较多的文献报道，但目前的研究尚未得出一致的结论。大部分研究发现，患者睾酮水平较正常人偏低，但这可能与患者本身存在的肥胖有关[3]。也有学者发现OSAHS患者存在其他性激素水平的改变，如黄体生成素[4]、性激素结合蛋白[5]等。现对85例男性OSAHS患者的血清性激素水平进行检测，并对OSAHS各项评价指标与性激素水平之间的相关性进行研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年3月—2015年3月在我院门诊经多导睡眠监测(PSG)诊断的男性OSAHS患者85例为研究对象。按照2009年发布的OSAHS诊断和外科治疗指南明确诊断[6]，年龄19～58岁，病程(13.3±7.6)年。并选取同期行常规体检的健康男性20例为健康对照组，年龄20～55岁。2组研究对象均排除慢性呼吸系统疾病、肝肾功能不全、心血管疾病、糖尿病、甲状腺功能亢进或减低、急慢性感染性疾病、恶性肿瘤、生殖内分泌疾病及其他睡眠障碍性疾病。记录所有研究对象的年龄、身高、体质量，以及OSAHS患者的病程等基础数据。见表1。

1.2 观测指标

1.2.1 PSG检查及Epworth嗜睡量表调查： 所有患者均应用SW-SM2000C系列多导睡眠分析系统(北京东方万泰技术开发有限公司生产)进行睡眠监测，监测时间为22∶30-次日6∶30。监测前1 天起禁用镇静药、催眠剂、酒精、咖啡因及降压药等，监测主要包括脑电活动、颌肌和胫骨前肌的肌电活动、双侧眼电活动，以及心电活动、口鼻气流、胸腹运动、指尖血氧饱和度、鼾声、体位等。PSG监测后，由同一研究员进行手工分析。记录患者呼吸暂停低通气指数(AHI)、最低动脉血氧饱和度(LSaO2)、平均动脉血氧饱和度(MSaO2)以及快速动眼睡眠时间所占比例(REM%)。此外，所有患者均在医生指导下完成Epworth嗜睡量表(ESS)[7]填写，该量表用于评价患者白天过度嗜睡程度，共包含8个条目，各条目按照嗜睡情况设有无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)及重度(3分)4个选项。总分范围为0～24分,得分越高代表嗜睡程度越重,ESS≥7分可判断为白天过度嗜睡。将各患者ESS总分纳入统计分析。

1.2.2 性激素水平检测： 所有患者及健康对照男性均在空腹情况下于早晨7∶00-10∶00采集静脉血进行性激素水平检测。血清卵泡雌激素(FSH)、黄体生成素(LH)、 雌二醇(E2)、总睾酮(TT)及催乳素(PRL)均用免疫化学发光法在全自动化学发光免疫分析系统中测定(Beckman UniCelDXI800，美国，贝克曼公司)，试剂盒均购自美国贝克曼库尔特公司。

2 结 果

2.1 临床资料比较 OSAHS组患者与健康对照组，年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，而BMI明显高于健康对照组(P<0.01)，TT与E2均明显低于健康对照组(P<0.01),而FSH、LH、PRL均无明显差异(P>0.05)，见表1。

2.2 2组性激素水平的差异 考虑到BMI可能是影响性激素水平的重要因素，且2组之间的BMI具有统计学差异，故以BMI为协变量，消除其对性激素水平可能的影响。结果显示，OSAHS组 TT仍明显高于健康对照组(P<0.01),而E2在2组之间的差异不复存在(P>0.05)。见表2。

2.3 多元线性回归分析年龄、BMI及OSAHS各项评价指标与TT、E2的相关性 以年龄、BMI、AHI、REM%、LSaO2、MSaO2及ESS为自变量，以TT及E2为变量纳入回归分析。患者年龄与E2呈显著负相关(β=-0.37，P< 0.01); MSaO2与TT (β=0.31，P=0.02)及E2(β=0.93，P<0.01)均呈显著正相关，其他指标与TT及E2之间无明显相关性。见表3。

表1 2组年龄、BMI、性激素及各项评价指标比较

表3 多元线性回归分析年龄、BMI及OSAHS各项指标与TT、E2的相关性

表2 协方差分析2组性激素水平的差异

3 讨 论

OSAHS患者常合并肥胖，随着现代生活水平提高，OSAHS的发病率也伴随着肥胖症的增多而有进一步升高的趋势。该病可引发一系列病理生理改变进而导致多种临床并发症的发生，如心血管疾病、内分泌异常、性功能障碍等[8]。其中性功能障碍、疲劳易怒以及体能下降等症状可能与患者性腺轴功能的损伤有关[9，10]。然而，关于OSAHS对患者性腺功能的影响目前尚存在争议，可能与研究的人群、病情严重程度、其他并发症的存在有关。

本研究中OSAHS患者与健康对照人群除BMI具有差异之外，其他一般情况具有较好的一致性。OSAHS患者总睾酮及雌二醇浓度均明显低于正常人群。在用协方差分析消除BMI对激素可能的影响之后，OSAHS患者总睾酮水平仍明显低于正常人群，而其他激素指标则无明显差异。这表明，OSAHS患者雌二醇浓度的降低可能是因为肥胖造成的，而非OSAHS疾病本身；但是总睾酮浓度的降低，尚不能区分是OSAHS疾病本身造成，还是与肥胖协同作用而导致的，总之，肥胖不是引起睾酮水平降低的单一因素。这与Gambineri等[11]以及Bercea等[12]的研究结果部分一致，他们的研究除了发现睾酮水平的降低外，还伴有PRL或LH水平的降低。

关于OSAHS患者性激素水平变化的机制，目前尚不清楚。有学者研究了AHI及血氧饱和度与激素水平的相关性，睡眠结构、白天嗜睡状态等与激素水平的相关性却缺乏相应的报道。本研究人群中，患者TT及E2的浓度明显低于正常人群，于是我们运用多元线性回归模型分析了OSAHS多项评价指标与TT及E2的相关性，结果显示，患者年龄与E2的浓度呈显著负相关，MSaO2与TT及E2均呈显著正相关。E2随着年龄的升高而降低可能是一种自然发生的过程，而TT随着MSaO2的降低而降低，可能与缺氧造成的睾酮合成功能损伤有关[11]。Gambineri等[11]的研究指出OSAHS患者睾酮水平的降低不仅与BMI、脂肪分布有关，还与缺氧密切相关。睾酮水平的降低在慢性阻塞性肺疾病中也有报道, 并且低流量给氧治疗可以明显提高患者低睾酮相关的症状[13]。此外，研究发现，睡眠过程中低氧可以影响中枢性内啡肽的分泌而导致下丘脑—垂体—性腺轴的中枢抑制[14]。频繁的呼吸暂停也可通过影响睾酮的分泌节律而影响其浓度。E2在男性体内主要由睾酮在皮肤、脂肪等组织中转化而来，本研究中E2随着缺氧程度的加重而降低，可能与缺氧导致的TT水平的降低有关。目前持续正压通气(CAPA)疗法是治疗OSAHS患者比较有效的方法，通过纠正患者缺氧状况来缓解症状。也有学者尝试使用睾酮补充替代疗法来治疗OSAHS患者性功能障碍、疲劳易怒、体能下降等低睾酮相关症状，可以明显提升患者睾酮水平，具有良好的治疗效果[15，16]，值得临床推广。 综上所述，OSAHS男性患者TT及E2水平明显低于正常人群，E2的降低可能与肥胖有关，而TT的降低可能是OSAHS本身，或者OSAHS与肥胖的协同作用导致的[17，18]。E2水平随着年龄的增长而降低；E2与TT浓度也均随着缺氧程度的加重而降低。本研究为指导临床使用睾酮替代疗法纠正患者低睾酮相关症状具有一定的指导意义。

1 Ceccato F,Bernkopf E,Scaroni C.Sleep apnea syndrome in endocrine clinics[J].J Endocrinol Invest,2015,38(8):827-834.

2 Lin CM,Davidson TM,Ancoli-Israel S.Gender differences in obstructive sleep apnea and treatment implications[J].Sleep Med Rev,2008,12(6):481-496.

3 Foresta C,Di Mambro A,Pagano C,et al.Insulin-like factor 3 as a marker of testicular function in obese men[J].Clin Endocrinol (Oxf),2009,71(5):722-726.4 Ak M,Balikci A,Haciomeroglu B,et al.Quality of sexual Life in men with obstructive sleep apnoea[J].J Health Psychol,2013,18(2):245-251.5 蒋光峰,张金慧,李薇,等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清性激素、一氧化氮、一氧化氮合酶水平的变化及临床意义[J/CD].中华临床医师杂志:电子版,2012,6(4):1006-1008.

6 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会咽喉学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断和外科治疗指南[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2009,44(2):95-96.

7 So SJ,Lee HJ,Kang SG,et al.A comparison of personality characteristics and psychiatric symptomatology between upper airway resistance syndrome and obstructive sleep apnea syndrome[J].Psychiatry Investig,2015,12(2):183-189.

8 Popp R,Kleemann Y,Burger M,et al.Impaired vigilance is associated with erectile dysfunction in patients with sleep apnea[J].J Sex Med,2015,12(2):405-415.

9 Andersen ML,Tufik S.The effects of testosterone on sleep and sleep-disordered breathing in men: its bidirectional interaction with erectile function[J].Sleep Med Rev,2008,12(5):365-379.

10 Hyde Z,Flicker L,Almeida OP,et al.Low free testosterone predicts frailty in older men: the health in men study[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(7):3165-3172.

11 Gambineri A,Pelusi C,Pasquali R.Testosterone levels in obese male patients with obstructive sleep apnea syndrome: relation to Oxygen desaturation, body weight, fat distribution and the metabolic parameters[J].J Endocrinol Invest,2003,26(6):493-498.

12 Bercea RM,Mihaescu T,Cojocaru C,et al.Fatigue and serum testosterone in obstructive sleep apnea patients[J].Clin Respir J,2015,9(3):342-349.

13 Atlantis E,Fahey P,Cochrane B,et al.Endogenous testosterone level and testosterone supplementation therapy in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a systematic review and meta-analysis[J].BMJ Open,2013,3(8).pii:e003127.

14 Semple PA,Beastall GH,Hume R.Male sexual dysfunction,low testosterone and respiratory hypoxia[J].Br J Sex Med,1980,64(50):48-53.

15 Zhuravlev VN,Frank MA,Gomzhin AI.Sexual functions of men with obstructive sleep apnoea syndrome and hypogonadism May improve upon testosterone administration: a pilot study[J].Andrologia,2009,41(3):193-195.

16 Killick R,Wang D,Hoyos CM,et al.The effects of testosterone on ventilatory responses in men with obstructive sleep apnea: a randomised, placebo-controlled trial[J].J Sleep Res,2013,22(3):331-336.

17 高爱武,高淑磊,周蕾，等.男性阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及其相关高血压患者与氧化损伤相关性研究[J].疑难病杂志,2010,9(9):394-696.

18 李凡,黄慧,宋立功，等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对男性高血压患者血压及高敏C-反应蛋白的影响[J].疑难病杂志,2013,12(9):670-672.

Variation of sex hormone profile in male patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome

ZENGZhengyan,LIUYashou,WUHaibo,KONGFanyi,LIUShixiang.DepartmentofNeurology,KunmingGeneralHospitalofChengduMilitaryCommand,Kunming650100,China

Correspondingauthor:;LIUShixiang,E-mail:shixiangliu222@163.com

Objective To explore the changes of sex hormone levels in male patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) and to analyze the key factors of affecting sex hormone levels.Methods General information and clinical data of 85 male OSAHS patients (OSAHS group) who were treated from March 2014 to March 2015 were collected. All patients underwent multichannel monitoring of sleep, and rapid eye movement (REM) sleep in total sleep time’s ratio (REM%), apnea saturation (MSaO2) and average artery of hypopnea index (AHI), minimum arterial oxygen saturation (LSaO2) of the oxygen and Epworth Sleepiness Scale (ESS) were recorded, we collected 20 cases of age matched healthy male subjects as healthy control group. Differences of sex hormone levels were compared between the two groups, and the use of multiple linear regression model to analyze the correlation between age, BMI, REM%, AHI, LSaO2, MSaO2and ESS and sex hormone.Results BMI of OSAHS group was significantly higher than those in healthy control group (P<0.01), TT and E2were significantly lower than healthy control group (P<0.01), eliminated BMI potential effect on the hormone levels, TT in OSAHS group was still significantly higher than those in healthy control group (P<0.01), and E2differences between the 2 groups were disappeared (P>0.05). Multiple linear regression analysis showed that, age of patients and E2showed significant negative correlation (β=- 0.37,P<0.01); MSaO2and TT (β=0.31,P=0.02) and E2(β=0.93,P<0.01) showed a significant positive correlation, and other indicators of TT and E2had no clear relationship.Conclusion OSAHS male patients’ TT and E2levels were significantly lower than the normal population, E2’s reduction may be associated with obesity, and TT’s reduce maybe due to OSAHS itself, or OSAHS and synergistic effect of obesity. E2levels’ decreased along with age increasing; E2and TT levels were decreased with increasing the degree of hypoxia.

Sleep apnea hypopnea syndrome; Male; Sex hormone; Sleep monitoring

650100 成都军区昆明总医院神经内科(曾正艳、刘亚首、武海博、孔繁一、刘诗翔)；昆明医科大学成都军区昆明 总医院临床学院(曾正艳)

刘诗翔，E-mail:shixiangliu222@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.010

2015-06-14)