白洋，李小俚

1.燕山大学 电气工程学院，河北 秦皇岛 066004；2.北京师范大学 认知神经科学与学习国家重点实验室，北京100875

经颅磁刺激-脑电成像系统

白洋1，李小俚2

1.燕山大学 电气工程学院，河北 秦皇岛 066004；2.北京师范大学 认知神经科学与学习国家重点实验室，北京100875

栏目主编：李小俚

李小俚，博士，二级教授和博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，德国洪堡学者、教育部新世纪优秀人才支持计划获得者和河北杰出青年科学基金获得者。现任北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室副主任，北京脑重大疾病防治研究院特聘专家。且1998年4月至2009年6月，先后在香港城市大学、德国汉诺威大学、香港中文大学和英国伯明翰大学从事科研工作。主要从事神经信息与工程、自动智能状态监控、微弱信号检测与信号处理等领域的研究工作。至今在国际期刊上发表论文150多篇，SCI收录145篇。

经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）是在通过高压大电容瞬时放电产生变化的磁场。TMS技术已经被广泛用于多种神经生理学研究，包括神经兴奋性、神经抑制性及神经可塑性研究等。近年来，TMS与脑电图（EEG）成像技术的融合已成为研究大脑功能和大脑活动的重要工具。本文主要介绍了TMS-EEG成像系统中的技术难题以及相关研究进展。

经颅磁刺激；脑电；脑调控

1 经颅磁刺激与脑电图成像技术

经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）是在通过高压大电容瞬时放电产生变化的磁场。通过控制电子开关，可以在刺激线圈上在1 ms内流过数千安培的脉冲电流，从而在刺激线圈表面产生高达1～4特斯拉的变化磁场。TMS产生的磁场可以穿过颅骨实现对脑组织的非侵入式刺激；此外，磁场不会在脑组织中产生很大的感应电流，从而被刺激者几乎不会感觉到疼痛，所以相比电刺激，TMS是一种无痛刺激。近年来对人脑感知和认知功能的研究已成为热点，TMS技术逐渐成为运用于脑功能研究的重要工具[1]。在认知神经科学领域，经常使用TMS在特定的时间对特定脑区施加刺激来研究刺激脑区相对应的功能活动[2]。因此，TMS成为用来研究脑与行为之间的因果关系的开创性工具[3]。随着研究的深入，逐渐出现了多种脑监测手段用来评价TMS对脑区刺激的效果，比如fMRI、fNIRS、PET等。这些方法各有利弊，其中TMS与脑电（Electroencephalogram，EEG）技术的结合由于其具有简便和较高时间分辨率等优点而受到了广大科研工作者的推崇。

EEG信号是指通过在头颅上放置多个电极检测到的神经元电活动。这些电信号主要由神经元同步放电并经由颅骨传导到头皮表面。静息状态下的EEG可以用来对肿瘤、癫痫等脑疾病进行临床诊断。相反，当受到感知刺激时，EEG会出现比静息状态能量更强的诱发动作电位。这种诱发电位可以用来研究包括感情处理或认知刺激在内的神经生理学机制。作为一种神经图像技术，EEG也存在固有缺陷。例如EEG只能证明脑活动与行为之间具有相互关系，但不能表征这种关系的具体内容。但是其与TMS技术结合能很好地克服这个缺陷。研究TMS刺激下的EEG信号可以提供脑功能与行为之间直接关系；同时，EEG也可以为TMS对脑区刺激的效果提供高时间、空间分辨率的评价。另外，TMS-EEG结合所能发挥出来的功能也取决于科研者的实验设计、数据采集和数据处理能力。图1展示了结合TMS与EEG进行脑调控研究的实验装置。虽然TMS与EEG的结合可以给脑科学研究带来诸多便利，但是二者结合并不是简单的技术堆叠。本文将重点介绍TMS与EEG成像技术结合的技术难点以及取得的进展。

图1 TMS-EEG进行脑调控研究

2 TMS与EEG成像系统结合的技术难点及进展

TMS与EEG结合并不是简单的技术堆叠，二者的结合需要克服很多技术问题。比如使用现有标准将EEG系统与TMS结合，TMS脉冲后几百毫秒内将会在电极处产生很大的电流噪声，使EEG放大器饱和而不能实现对脑电信号的采样。即使过了这段时间，TMS设备的线圈充电同样会在EEG放大器中产生很大的噪声干扰。此外，如果使用标准EEG电极，当TMS线圈与电极接触时，变化的磁场在电极中产生的较大的电流回路将会损坏电极；并且电流回路会产生热量，电极迅速升温会灼伤皮肤。因此，TMS下的EEG信号采集需要采用特殊设计的EEG系统和电极。再者，在TMS下采集的EEG信号中不可避免地存在多种噪声，这些噪声信号严重干扰了EEG信号中的节律信息。因此，TMS与EEG结合中，特殊的噪声处理方法也是关键难点。除此之外，为了能够有效地结合TMS和EEG用于脑功能研究，TMS设备需要提供更为精准的刺激，这对TMS刺激的聚焦性和深度提出了很高的要求。

2.1 电极

脑电电极的作用是从头皮上采集电势信号，而想要在TMS刺激下的恶劣电磁环境中采集到脑电信号，并不是普通脑电电极就能完成的。TMS下的电极必须要满足如下条件：具有足够小的直径以保证电极不会过热烫伤皮肤；包裹有合适的表面材料，保证电极不会被变化磁场产生的电流影响。目前有两种方法来减少电极中电流涡流加热：①减少电流回路的面积或者降低电极的传导性。在1999年，Virtanen等[4]使用了一种带豁口的盘状电极，结果发现电极中产生的热量降低了一个量级；②使用很小的丸状电极，减少电极面积从而达到降低热量的效果。2005年Thut等[5]使用了一种导电塑料电极，电极外包裹有银胶，这样会产生Ag/AgCl的表面来保证高质量的电信号记录。目前在商业TMS-EEG系统中使用最多的还是Ag/AgCl材料的丸状电极。

2.2 放大器

记录TMS下的脑电反应的第一道门槛就是TMS脉冲在电极回路、放大器回路以及头皮回路中产生的高电势。这种高电势将湮没脑电节律信号，形成大幅值的噪声使得放大器饱和。放大器要经过近1 s才能从TMS诱发的高电势中恢复。为了能够检测到头皮的微弱电位，EEG放大器需要很高的灵敏度。在早期TMS-EEG研究中，通常只选择使用少量的脑电电极放置于远离TMS线圈的位置[4]。这种方法避免了TMS诱发噪声对放大器的影响，但是弱化了TMS与EEG结合的功能，所以早期只有少量关于TMSEEG研究的报道[6]。2003年Iram ina等[7]设计了一种包含一个衰减器和一个半导体开关的脑电放大器。放大器使用了采样衰减的策略，在TMS产生了高电位的时间里，放大器衰减整个信号；并且放大器在TMS脉冲前10 ms时选择关断，在TMS脉冲后1 ms打开，这样放大器只保留了近10 ms的TMS诱发噪声。随后，更加有效的方法是Virtanen[4]在1999年改良（后来被NexstimOy公司商业化）的一套60通道TMS下兼容的EEG系统。该系统采用了增益控制和采样保持电路，阻止了大电势噪声流经放大器回路。采样保持电路使得脑电电极可以采集到TMS脉冲后几毫秒之后的数据，但是靠近刺激线圈的电极依然会在脉冲后30 ms内记录到残留的噪声。此外，Ives等[8]开发了一套限制转换率的放大器，这样TMS脉冲就不会使电子器件饱和。但是这套系统并没有完全去除电势噪声，这种方法的缺点是产生了信号的漂移，不能自动回归到基线。随后，Veniero等[9]在2009年研究了BrainAmp放大器中TMS诱发的噪声。这种放大器允许调节灵敏度来匹配不同的TMS脉冲强度，这使得不用采样保持电路而实现EEG信号的连续采集成为了可能。系统记录的信号显示磁脉冲产生的噪声持续将近5 ms，之后信号趋于回归到基线水平。但是，上述放大器方案都有一个局限性，就是需要设计专用的硬件系统。目前很多改进的放大器技术的出现打破了这个局限[10]。比如增加模数转换器的精度以及全带宽设计可以使放大器在TMS脉冲饱和后迅速恢复并记录EEG数据。据报道，使用这种方法EEG在TMS脉冲后的恢复时间可以缩小到6 ms内，并且不受TMS脉冲强度和高频脉冲时间的影响[11]。但是尽管恢复时间很快，TMS刺激时的电极依然可记录到残留的噪声。

2.3 噪声

在TMS与EEG结合的过程中，存在的最大的难题就是噪声污染。除了在放大器设计中考虑的TMS脉冲产生的大电势噪声，还存在很多噪声源。比如TMS线圈与头皮的电容耦合或者对地回路干扰都会损害到EEG信号的采集。即使电磁干扰噪声能被成功地消除，其他噪声问题依旧存在。其中以下几种噪声干扰最为突出：眼电噪声、肌电噪声、电极噪声和感知噪声。

正常人每个眼球都有几毫伏的稳定电压。因此，眼球的活动会在头皮上产生一个比正常脑电信号大得多的瞬时电压。正常眼球向下翻转10°会产生一个的负电压。当TMS刺激到控制眼球活动的脑区域或相连的眼部肌肉在受到脉冲的惊吓时，TMS会引起眼动或者眨眼。这种眨眼信号的能量比脑电活动信号高出几倍。目前，已经提出新方法应对TMS下EEG中耦合眼电的问题，其中最普遍的是在靠近眼睛的部位单独放置电极以监控眼电的发生。在实验过程中，也有要求被试者盯住显示屏上的固定点以减少眼电的发生。在后续EEG数据处理过程中，也发展了很多种眼电去噪方法，比如独立成分分解和主要成分分析等。

当受到TMS脉冲刺激时，靠近EEG电极的头皮表层肌肉会产生约30 ms的肌电信号混合到EEG采集中。这些肌电较EEG能量更强，可能会破坏EEG信号中的脑电活动信息。相比其他区域，TMS脉冲更容易诱发诸如面部、前额、颞叶及咀嚼肌肌电。在具体TMS实验中，肌电噪声可以通过移动TMS线圈重新定位来避免。当然诱发肌电的大小也与TMS脉冲的强度有关，比如低于90％运动阈值的TMS强度，会很大程度地降低肌电信号。在这样的TMS强度下，EEG反应信号依旧是可靠的[12]。

电极噪声主要包括电极移动噪声和电极极化噪声。当一个极化的电极接触到电解质就会在其接触面形成电势差。如果电极相对电解质产生移动，这种移动会打乱接触面上的电势分布，并导致一个瞬时电势变化直至慢慢恢复电荷平衡。这种电势变化就是所谓的移动噪声，这种噪声会影响EEG信号质量。因为线圈的脉冲振动和被试者的动作会在电极上产生移动噪声，所以在实验过程中必须避免电极与TMS线圈直接接触[13-14]。有报道称在皮肤和电极的接触面上加上500 g的重量将会产生大约5 mV的电势变化[15]。此外，存储在电极到皮肤间的电势也可能会在EEG信号中产生噪声，尽管这种噪声还没有得到系统研究[5,16]。目前也有研究表示清洁皮肤或者刺破皮肤以短接电极和皮肤，可以有效地减少这种噪声的发生，但是要彻底解决这个问题还需要进行大量的探索性工作。

TMS线圈的电磁能量会产生一个最大120 dB的“嗒”声，这个声音会明显地激活被试者的听觉系统，并在EEG信号中产生一个诱发信号。这种诱发信号很容易被误解为有用信号。通常在实验过程中，会给被试者带上耳塞以减弱这种线圈噪声的影响。一般情况下，一副质量好的耳塞可以有效降低听觉噪声的影响，但是不能完全消除，因为线圈噪声会通过头骨传播，同样会诱发听觉电信号。因此，为了保证完全消除听觉反应，有人提出使用一种与TMS线圈具有相同频谱的伪装噪声来最小化噪声能量[17]。

为了解决TMS与EEG结合中的噪声问题，最近很多研究提出了离线噪声去除方法。其中最简单的是直接舍弃噪声信号，但是这样会使得大量有用信息被舍弃。Bender和他的合作者[18]提出了基于phantom头模型使用记录模板噪声的方式来从EEG中去除噪声干扰，但是随后研究发现这种方法并不能完全表示人头皮记录的噪声。更加先进的噪声去除方法是主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）[19]和独立分量分析（Independent Component Analysis，ICA）[20]。在这些方法实现过程中，PCA或者ICA用来检测并去除TMS诱发信号中的噪声成分。

笔者发现当TMS脉冲作用于前额位置特别是靠近眼睛时，将诱发一种眼电和肌电的混合噪声。这种混合噪声给TMS研究前额叶相关脑区带来难题。这种混合噪声中，眼电和面部肌电具有相似的空间和时间重叠。传统的PCA和ICA的方法可以有效地去除独立的眼电或者肌电噪声，但对于这种混合噪声无能为力。经过多种尝试，笔者提出了一种结合经验模态分解（Empirical Mode Decomposition，EMD）和典型相关分析（Canonical Correlation Analysis，CCA）的去噪方法作为ICA的后续处理方法用来去除这种TMS诱发的混合噪声。图2展示了这种去噪方法，并与其他几种方法进行了对比。通过这种方法去噪，成功得到了TMS作用于前额叶诱发的脑电反应电位。

图2 结合经验模态分解和典型相关分析的去噪方法

尽管这些方法的出现给TMS下EEG的去噪带来了曙光，但是仍存在很多缺陷。目前尚没有任何一种方法可以用来证明去掉的噪声成分中是否含有有用的脑电噪声。因此，TMS下EEG去噪算法还有待进一步研究，TMS-EEG结合中EEG去噪还有很多工作需要开展。

2.4 线圈

随着科学界出现使用双脉冲TMS评价脑区内功能连接和同半球因果区域研究的热潮，TMS线圈的大小成为了一个局限。专门为此应用而特别设计的缩小化线圈已经被应用到诸如对同半球背页侧运动区和初级运动区的研究[21]。但是，还需要对现有线圈进行更加科学地改进。比如，随着线圈减小，要达到相同的刺激效果，所需要的电流就会增加。此外，更小的线圈会迅速发热，在很大程度上限制了刺激的时间间隔和频率。而对于标准的70 mm 、8字形的线圈，在重复刺激过程中的线圈发热通常使用激活冷却系统（水冷或风冷）来降温。

另一个TMS的关键技术改进就是要提高刺激的聚焦性和穿透深度。一般来说，更大维度的线圈可以产生更深的刺激，但是更小的线圈可以提高刺激的聚焦性。这成为TMS运用于临床研究和基础神经科学研究的短板，因为不聚焦刺激，会影响到非研究脑区的活动；而刺激深度不够，限制了研究脑区的活动，要解决这种矛盾则需要设计更加先进的线圈。对于目前标准的8字形线圈，其聚焦区域大概有1到2个，而有效刺激深度约为2.5 cm，刺激区域的大小取决于线圈的形状和组织分布[22]。TMS诱发的电场强度会随着距离增加迅速衰减，所以对于标准8字形线圈，TMS刺激的最大有效深度局限于皮层、小脑和脊髓组织结构。而对于更深组织的刺激，例如扣带回等则需要更加先进的线圈设计。近年来，TMS线圈的设计工作一直倍受关注，其中发展了各式各样的线圈类型来提高聚焦性和刺激深度，比如锥形线圈、碗状线圈、线圈阵列等。Park工作组[23]在2013年发展了一种新的微型磁刺激线圈，开创性地将微型线圈植入脑组织中。这种线圈解决了深部脑刺激器与脑组织兼容性的问题，同时实现了精确刺激。

3 总结

TMS-EEG发展成为一种用来研究大脑皮层特性和脑功能的重要工具。更重要的是，TMS-EEG可以直接检测TMS脉冲诱发的皮层信号并测定皮层的兴奋性。TMS和EEG技术的发展将会使得二者融合变得更加简便。在线或离线的噪声处理方法也将促进科研工作者研究离TMS脉冲时间更近的脑电信息。此外，先进的EEG信号处理方法例如源定位方法的发展直接揭示了TMS下诱发脑电信号的传导过程和各脑区之间的连接性。新的TMS范式的设计直接推进了皮层网络机制的研究，特别是在皮层抑制和神经元可塑性等方面。当然，尽管最近十年里TMS与EEG技术得到迅猛地发展，但是还有很多工作需要开展。比如，为了进一步解释TMS诱发EEG电位的原理，需要从微观上结合分子学和药理学的知识研究TMS对大脑调控的机理，深入理解TMS的脑调控效果在EEG信号上的反应。在技术方面也需要开展更多具有创新的工作，例如具有更高聚焦性的线圈，更理想的假刺激和更有效的去噪方法。随着TMS-EEG技术的发展和对TMS诱发信号的进一步研究，TMS-EEG技术将继续提供更深的脑组织刺激，并更深层次地揭示脑皮层网络的功能。

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Transcranial Magnetic Stimulation–Electroencephalogram Imaging System

BAI Yang1, LI Xiao-li2
1.School of Electric Engineering, Yanshan University, Qinhuangdao Hebei 066004, China；2.National Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning, Beijing Norm al University, Beijing 100875, China

Transcranial magnetic stimulation（TMS）is a varying magnetic field generated by the transient discharge of the large capacitance under high voltage, which has been w idely applied in several neurophysiological researches, including excitability, inhibition and plasticity.Recently, TMS combined w ith electroencephalography（EEG）has become an important tool in exploring the function and activity of brain.The challenges and research advances of the TMS-EEG imaging system were introduced in this paper.

transcranial magnetic stimulation；electroencephalography brain；brain modulation

R318.6

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.12.002

1674-1633（2015）12-0005-05

2015-08-28

国家自然科学基金（61273063）。

李小俚，教授。

通讯作者邮箱：xiaoli@bnu.edu.cn