盛鑫，张苏明，黄晓江

脑梗死并发消化道出血的危险因素分析

盛鑫，张苏明，黄晓江

目的：探讨脑梗死患者并发消化道出血（GIH）的危险因素。方法：收集急性脑梗死患者654例，对发生GIH患者可能的危险因素进行分析。结果：654例患者中，发生消化道出血44例（6.73%）。并发GIH患者的平均年龄、大面积梗死比例、既往卒中史比例、抗凝药物使用比例高于无GIH患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），氯吡格雷与阿司匹林联合使用比例差异无统计学意义。结论：GIH在脑梗死中是常见且影响预后的严重并发症之一，对其预防及治疗需合理选择药物。

脑梗死；消化道出血；危险因素

在脑梗死患者中，消化道出血（gastrointestinal hemorrhage，GIH）是可能严重影响预后的常见并发症之一，大多研究认为其发生与诸多因素相关，比如既往消化道疾病史、原发性高血压病史、病灶特点、治疗药物影响等[1]。目前，随着氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板聚集药物的使用，以及包含质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）和H2受体拮抗剂在内的预防性抑酸治疗的广泛使用，脑梗死患者的GIH发生率是否发生变化，且PPIs在临床应用中有哪些相应研究进展及风险，这些问题尚不能完全明确。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年9月至2014年5月在我科住院的急性脑梗死患者654例，诊断符合世界卫生组织对急性脑梗死的定义，且经头颅CT或MR检查确认；男446例，女208例；年龄20～90岁，平均58.45岁。对GIH的诊断包括胃内容物中含有鲜血或咖啡样物质、呕血、黑便或血便。严重GIH指出现低血压（收缩压＜100mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、血红蛋白水平下降≥2 g/dL或需要输血[2]。

1.2 方法

查询所有患者住院的病例资料，详细用药记录、明确检查结果等。对文献中报道的危险因素中，选取如下因素，包含年龄、性别、既往卒中史、有无房颤病史、抗血小板聚集药物使用、大面积脑梗死等进行分析。其中大面积脑梗死指梗死灶面积超过1个脑叶或病灶直径≥5 cm。

1.3 统计学处理

采用SPSS 19.0软件分析数据，x2检验，对所选取的GIH相关的因素采取单变量（单因素）分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

654例患者中，发生GIH 44例。并发GIH患者的平均年龄、大面积梗死比例、既往卒中史比例、抗凝药物使用比例高于无GIH患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），氯吡格雷与阿司匹林联合使用比例差异无统计学意义，见表1。查询患者包含PPIs治疗及H2受体拮抗剂的用药记录发现，654例患者中，236例患者静脉用药进行预防性抑酸治疗，并发GIH的患者中21例在发生出血前使用静脉抑酸治疗，二者之间差异无统计学意义（P＞0.05），见表2，可见预防性用药并未降低GIH发生的风险。

3 讨论

目前相关文献报道对急性缺血性脑卒中患者的GIH发生率描述有较大差异，为1%～8%。2009年台湾学者Hsu等[3]对920例急性缺血性卒中患者的研究中，报告GIH发生率约为7.8%，平均发生在发病后8.83 d，其GIH发生率高于其它报道，可能与人群因素、统计学方法选择不同相关。O'Donnell等对6 853例急性脑梗死患者进行入组分析，发生GIH比例占1.5%，约0.5%为严重上消化道出血，需进行输血处理。文中利用多因素逻辑回归分析，提出既往消化道溃疡、肿瘤、严重卒中为并发GIH的独立危险因素，而GIH也是提示预后不佳的独立预测因素[4]。在更早期，Davenport等[5]在36个月中对能完整收集到资料的607例卒中患者进行回顾性分析，其中包含有除外蛛网膜下腔出血的急性缺血及出血性卒中，约3%的患者并发GIH，约半数为严重出血。但此项临床研究中，因回顾性资料收集不完全的可能性，可能有部分轻微的GIH被排除在外。在2011年另一台湾学者对331例老年患者进行的研究中，其发生GIH比例高达20.5%，远超出之前调查的数据，分析其原因，可能与其调查对象年龄偏大（年龄≥65岁），收集了包含急性脑出血和急性脑梗死的患者，由于老年患者并发症的增多，导致其GIH发生率显著高于其它研究报道[6]。

表1 脑梗死并发GIH危险因素分析

表2 预防抑酸治疗与非抑酸治疗中GIH发生率比较[例（%）]

本研究并未发现联合用药提高GIH的风险，但大多数患者联合用药时间约为2周，可能时间较短，也是导致出血风险低的因素之一。在2014年AHA发布的卒中二级预防中，也提出对重度狭窄颅内血管可采取联合使用阿司匹林和氯吡格雷进行卒中二级预防[7]。

GIH是急性脑卒中的常见并发症和致死原因之一，随着年龄的增长，发生几率有上升趋势，年龄可作为预测出血的独立危险因素[8,9]。本研究发现，除年龄外，抗凝药物的使用、既往卒中史、大面积脑梗死可能是GIH的危险因素。其中，大面积脑梗死中多为大脑中动脉区梗死，病因大多包含动脉-动脉栓塞、心源性梗死[10]，其中在脑梗死的药物治疗中包含抗凝药物及抗血小板聚集药物的使用。其他药物的使用，如类固醇激素、非类固醇抗炎药物、钙离子通道阻滞剂能增加发生上消化道出血风险[11-14]，而相反的，溃疡预防药物、HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类降脂药）能降低上消化道出血发生概率[15,16]。

在所有脑梗死患者中，均应警惕有GIH的风险，尽早做出诊断及时处理。但在本研究中发现预防性抑酸治疗并未降低GIH风险，对于高龄、既往消化道病史、合并其它可能损伤消化道药物等高危人群，可联合应用PPIs、H2受体拮抗剂或粘膜保护剂进行防治，但笔者认为应严格把握适应证，避免过度用药带来患者的经济负担或其它可能带来的危害。目前，使用较为广泛的多为PPIs进行抑酸治疗，达到降低GIH风险的目的。在种类繁多的PPIs药物中，目前认为不同PPIs之间区别主要表现在药物代谢和药物相互作用两个方面。2009年美国俄勒冈州卫生与科学大学循证医学中心报告对不同种类的PPIs进行临床评价，共收集277篇有效报告，对5种7个规格PPIs（奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑及雷贝拉唑）进行系统比较。结果显示，上述5种PPIs的抑酸效果与不良反应并无显著区别。因此，个体化选择PPIs的主要考虑因素是药品的价格和患者的反应[17]。

然而，对PPIs在缺血性心脑血管疾病的治疗中，大多文献报道某些PPIs会减弱氯吡格雷的抗血小板聚集作用。这可能与某些PPIs在代谢过程中对P450（CYP）2C19有亲和作用，从而有降低氯吡格雷抗血小板聚集的作用。来自加拿大多伦多大学Goodman等[18]进行了一项大型、多中心的随机双盲对照的III期临床试验，发现急性冠状动脉综合征患者接受氯吡格雷治疗时，联用PPIs与更高的心血管事件发生率相关。氯吡格雷与PPIs之间的相互作用也被认为是一种药物特异性，而非类别相关性，在诸多PPIs中，奥美拉唑被认为与CYP2C19的相互作用最为相关，泮托拉唑等相互作用相对较小[19]。为此，美国食品与药品管理局在2009年两次要求相关企业修改说明书，强调“PPIs中的奥美拉唑而不是其他PPIs勿与氯吡格雷并用”。然而，也有其他研究持不同观点，认为PPIs治疗中对氯吡格雷抗血小板作用影响相对较小，其中有研究对入选的2 765名患者进行队列研究，评估PPIs的使用与卒中再发风险的相关性，抽样结果表明，卒中后经氯吡格雷治疗，PPIs的使用与卒中再发的风险率和死亡率的显著升高均无关。即使是通常认为对氯吡格雷影响最大的奥美拉唑也未发现二者联用明显增加心脑血管疾病发生的风险[20]。除此之外，随着PPIs类药物使用的增多，也开始出现其他方面问题，有研究显示PPIs的使用可能会导致感染风险加大，增加院内感染几率。2013年发表的一项历时3年的大规模研究显示，健康人感染艰难梭菌与使用PPIs存在相关性，美国食品与药品管理局已于2012年2月对上述两者之间存在相关性提出了警示[21]。

消化道损害在急性脑卒中是常见并发症，随着双联抗血小板聚集药物使用的广泛化，需要更多更全面的临床研究评估其安全性。预防性抑酸治疗应注意适应证，需要积累更多的经验，结合患者临床实际需求，真正合理应用。

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（本文编辑：王晶）

Risk Factors Analysis of Gastrointestinal Hemorrhage in Acute Ischemic Stroke Patients

SHENG Xin,ZHANG Su-ming,HUANG Xiao-jiang.Department of Neurology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China

Objective:To discuss risk factors of gastrointestinal hemorrhage in acute ischemic stroke patients. Methods:Six hundred and fifty-four ischemic stroke patients were enrolled.The risk factros were analyzed.Results:Forty-four patients(6.73%)were experienced gastrointestinal hemorrhage in total 654 patients.The average age,propotion of large area infarction,propotion of previous stroke,propotion of using anticoagulant in the gastrointestinal hemorrhage patients were higher than those of patients without gastrointestinal hemorrhage(P＜0.05). And there was no difference in the propotion of combined use of clopidogrel and aspirin in the patients without gastrointestinal hemorrhage.Conclusion:Gastrointestinal hemorrhage is common and poor the outcome in stroke, prophylaxis and treatment should be rational.

acute ischemic stroke;gastrointestinal hemorrhage;risk factors

R741；R741.02;R743

ADOI10.3870/sjsscj.2015.02.008

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科
武汉430030

2014-12-04

黄晓江

13554005270@163. com