黄丹翊，刘向娇

颈动脉内膜切除术联合rt-PA溶栓治疗脑梗死的疗效及血液中相关因子含量的改变

黄丹翊1，刘向娇2

目的：探讨颈动脉内膜切除术（CEA）与重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）联合治疗脑梗死的疗效及血液中神经及内皮功能相关因子含量的改变。方法：急性脑梗死患者60例，随机分为rt-PA组（单独使用rt-PA溶栓）和rt-PA+CEA组（rt-PA溶栓24h后行CEA手术），各30例；比较2组治疗前后NIHSS评分的变化、临床疗效及不良反应；Elisa法检测2组血清中神经相关因子：神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白、神经生长因子（NGF）、去甲肾上腺素（NE）及乙酰胆碱（Ach）含量，及内皮功能相关因子：内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）的含量。结果：2组在治疗后各时间点的NIHSS评分均低于治疗前（P＜0.05，P＜0.01）；治疗后14 d 2组的NIHSS评分均低于治疗后2 h、24 h和7 d（P＜0.05）；治疗后7、14 d，rt-PA+CEA组NIHSS评分明显低于rt-PA组（P＜0.05）；rt-PA+CEA组的总有效率和基本治愈率高于rt-PA组（P＜0.05）。治疗后，2组患者血清中的NSE、S100B、NE含量均低于治疗前（P＜0.05，P＜0.01）；NGF和Ach均高于治疗前（P＜0.01）；rt-PA+CEA组治疗后10 d NSE、S100B、NE及NGF水平低于治疗后2 d（P＜0.05）。治疗后10 d，rt-PA+CEA组NSE及NE含量明显低于rt-PA组（P＜0.05），治疗后2、10d，rt-PA+CEA组NGF含量明显高于rt-PA组（P＜0.05）；治疗后10 d 2组ET-1的含量均低于治疗前（P＜0.05，P＜0.01），rt-PA+CEA组ET-1的含量低于同组治疗后2 d（P＜0.05）。治疗后10 d 2组NO含量均显著高于治疗前（P＜0.01），并高于治疗后2 d（P＜0.05）；治疗后10 d，rt-PA+CEA组ET-1含量低于rt-PA组，NO含量高于rt-PA组（P＜0.05）。结论：CEA联合rt-PA治疗脑梗死的临床效果优于单rt-PA治疗，有助于快速恢复内皮功能受损及神经因子紊乱。

颈动脉内膜切除术；重组组织型纤溶酶原激活剂；脑梗死

脑梗死是由于脑组织供血不足引起的脑组织坏死[1]，目前尚无特效药物治疗。重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是FDA唯一批准治疗急性缺血性脑卒中的溶栓药物[2]。颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA）在预防和治疗因颈动脉硬化狭窄而引起的脑卒中方面有良好的疗效[3]。本研究采用CEA和rt-PA溶栓联合治疗因颈内动脉狭窄硬化引起脑梗死患者，观察疗效及术后患者血液中神经和内皮功能相关因子的改变。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年1月至2014年1月我院神经内科入院并行rt-PA治疗的急性脑梗死患者60例，男38例，女22例，平均年龄（59.21±9.98）岁；所有患者的诊断均符合1995年第四届全国脑血管疾病学术会议通过的脑梗死诊断标准，并经头颅CT或MRI证实为颈动脉狭窄，病变范围在颈动脉分叉处及颈内动脉起始部，病变长度12～48 mm，狭窄率＞60%；单侧颈动脉病变者39例，其中颈动脉闭塞17例，狭窄22例；双侧病变者21例，其中一侧颈动脉闭塞而对侧仅轻度狭窄10例，一侧颈动脉重度狭窄而对侧仅轻度狭窄8例，双侧轻度狭窄3例；患者签署知情同意书。排除短暂性脑缺血发作、卒中症状轻微或迅速恢复者、有CEA手术史者。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗患者随机分rt-PA组和rt-PA+CEA组，各30例。rt-PA组直接静脉给予rt-PA（爱通立，德国Boeh ringer lngelheim公司生产），总量0.9 mg/kg；rt-PA+CEA组，静脉给予rt-PA（同rt-PA组），24 h后行CEA手术，最大量90 mg，总量的10%静脉推注1 min，其余90%加入生理盐水200 mL静脉滴注，维持60 min。2组患者在静脉注射rt-PA后，采用磁共振灌注加权成像判断有无缺血或出现半暗带区。CEA手术方法：以下颌角为中心，沿胸锁乳突肌前缘做长约12 cm斜切口，将胸锁乳突肌牵向外侧，显露颈总、颈内及颈外动脉。术中首先阻断颈外、颈总动脉，测颈内动脉压。若压力＜50 mmHg，应用颈动脉内转流管，若压力＞50 mmHg，直接阻断。术中肝素化并监测活化凝血时间值维持在250～300 s。颈动脉分别用橡皮条控制，阻断血流，行CEA。颈动脉远端内膜断端固定于外壁，缝合颈动脉切口，若颈动脉内径＜5 mm，则应用补片修补动脉预防狭窄。

1.2.2 疗效评价于治疗前和治疗后2 h、24 h、7 d及14 d后采用美国国立卫生院脑卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）进行评分。于治疗后90 d，根据全国第四届脑血管病会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）判定疗效：功能缺损评分减少91%～100%为基本治愈，病残程度0级；评分减少46%～90%为显著进步，病残程度1～3级；评分减少18%～45%为进步；评分减少17%左右为无变化；评分减少或增多＞18%为恶化。并记录治疗后24 h内的不良反应。

1.2.3 相关因子水平检测于治疗前及治疗后第2、10天清晨空腹安静状态下采集2组患者的静脉血，检测①血清中神经相关因子：神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、S100B蛋白、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）及乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）含量，采用Elisa法（Elisa试剂盒购于上海生工生物工程有限公司）；②内皮功能相关因子[4]：缩血管因子-内皮素-1（endothelin，ET）-1的含量，采用Elisa法（Elisa试剂盒购于美国TPI Inc公司）；自动生化分析仪测定舒血管因子-一氧化氮（nitric oxide，NO）浓度（南京建成生物工程所）。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 疗效评价及不良反应

2组在治疗后各时间点的NIHSS评分均低于治疗前（P＜0.05，P＜0.01）；治疗后14 d 2组的NIHSS评分均低于后2 h、24 h和7 d（P＜0.05）；治疗后，在第7、14天，rt-PA+CEA组NIHSS评分明显低于rt-PA组（P＜0.05），见表1。

rt-PA组和rt-PA+CEA组的总有效率分别为66.67%和76.67%，2组差异有统计学意义（P＜0.05），rt-PA+CEA组的基本治愈率也高于rt-PA组（P＜0.05），见表2。rt-PA组中在出院时患者出现脑梗死和再狭窄2例，上消化道出血1例，舌头肥大1例，血压升高1例；rt-PA+CEA组中上消化道出血患者3例，牙龈出血5例，舌头肥大1例，血压升高1例；但经过及时治疗，不良反应均被治愈。

2.2 血清神经相关因子的改变

2组治疗前血清中NSE、S100B、NGF、NE及Ach的水平差异无统计学意义（P＞0.05）。在治疗后，2组患者血清中的NSE、S100B、NE含量呈下降趋势，均低于治疗前（P＜0.05，P＜0.01）；NGF呈先上升，后降低，但均高于治疗前（P＜0.01）；Ach呈升高趋势，均高于治疗前（P＜0.01）。rt-PA+CEA组治疗后10 d NSE、S100B、NE及NGF水平低于治疗后2 d（P＜0.05）；NSE及NE含量明显低于rt-PA组（P＜0.05）。治疗后2、10d，rt-PA+CEA组NGF含量明显高于rt-PA组（P＜0.05），见表3。

2.3 内皮功能标识物ET-1和NO含量的变化

治疗后，2组患者血清中ET-1的含量下降，治疗后10 d 2组ET-1的含量均低于治疗前（P＜0.05，P＜0.01），rt-PA+CEA组ET-1的含量低于同组治疗后2 d（P＜0.05）。治疗后，2组患者血清中NO含量上升，治疗后10 d 2组NO含量均显著高于治疗前（P＜0.01），并高于治疗后2 d（P＜0.05）；治疗后10 d，rt-PA+CEA组ET-1含量低于rt-PA组，NO含量高于rt-PA组（P＜0.05），见表4。

3 讨论

颈动脉粥样硬化斑块与脑梗死有关[5]。CEA自1954年建立，是治疗颈动脉狭窄的首选方法，操作简单、经济。目前公认的手术适应证包括[6]：①即使狭窄率＜50%，超声检查显示低回声溃疡斑块者行CEA；②颈动脉狭窄50%～60%，同时存在脑缺血症状；③颈动脉狭窄＞60%，不管是否存在脑缺血症状。但术后可能有多种并发症，如脑梗死和再狭窄，脑过度灌注综合征[7]。因此，笔者考虑在手术治疗的基础上增加溶栓药物联合治疗，以减轻患者的术后再栓塞发作。溶栓治疗是目前急性脑梗死治疗中最重要的恢复血流措施[2]。本研究发现，使用rt-PA合并行CEA手术治疗在临床疗效的总有效率上高于单纯使用rt-PA；但rt-PA+CEA组的不良反应，特别是在出血方面要高于rt-PA组，这可能与给药剂量有关。

NGF具有促进神经元生长、分化、存活和血管形成的作用[8]。NGF水平的改变与脑缺血-再灌注后神经细胞凋亡的关系极为密切[9]。本研究表明，在治疗后患者血清中NGF水平升高，随着时间的延长而下降，可能NGF的上调参与了神经元的修复过程。NSE的释放量与神经细胞死亡数量呈正相关性，当神经元坏死，胞浆中的NSE直接释放至脑脊液中，并可通过损伤的血-脑屏障漏至血浆中[10]。脑梗死患者在治疗前，血浆中含有大量NSE，在治疗后，NSE水平显著下降，这说明手术治疗及溶栓治疗后使脑组织恢复溶氧。当脑组织缺血时，S100B蛋白从受损和激活的胶质细胞内释放出来，通过受损的血脑屏障进入血中，使血清中S100B蛋白含量升高，其升高程度与脑部损伤有关[11]。本研究显示，治疗后外周血中S100B的水平下降。另外，NE和Ach的水平与脑梗死患者自主神经功能紊乱有关，在治疗后10 d时逐渐向正常值靠近。

表1 2组治疗前、后NIHSS评分比较（

表1 2组治疗前、后NIHSS评分比较（

注：与治疗前比较，①P＜0.05，②P＜0.01；与治疗后14d比较，③P＜0.05；与相同时间点rt-PA组比较，④P＜0.05

?

表2 2组疗效比较[例(%)]

表3 2组在治疗前及治疗后2 d、10 d血清中神经相关因子的改变

表3 2组在治疗前及治疗后2 d、10 d血清中神经相关因子的改变

注：与治疗前比较，①P＜0.05，②P＜0.01；与治疗后2 d比较，③P＜0.05；与相同时间点rt-PA组比较，④P＜0.05

?

表4 2组在治疗前及治疗后2 d、10 d血清中ET-1和NO含量比较

表4 2组在治疗前及治疗后2 d、10 d血清中ET-1和NO含量比较

注：与治疗前比较，①P＜0.05，②P＜0.01；与治疗后2 d比较，③P＜0.05；与相同时间点rt-PA组比较，④P＜0.05

?

内皮细胞分泌的2种重要的活性物质是NO和ET-1。生理情况下，内皮细胞释放NO占优势，可抵消ET-1的缩血管作用，二者保持着动态平衡；当内皮功能受损时ET-1和NO的水平发生紊乱[12]。脑梗死患者ET-1水平升高，收缩血管加强，NO的水平低于正常值；治疗后，ET-1和NO的水平随着治疗时间的延长逐步恢复平衡。研究显示，行CEA术后血清中诸如血小板衍化因子、血管内皮素、碱性成纤维因子[13]等都会发生变化，这些因子与血管内皮功能有关。缺血造成内皮细胞功能丧失，不能及时清除氧自由基、改善脑部微循环，是大多数脑卒中患者预后差的原因之一。故笔者认为，CEA和rt-PA可能共同作用，对血管内皮生长因子及神经因子起到了调节作用，但到底那种方法作用更为明显，以及在脑梗死患者血清中神经因子与内皮细胞功能的相关性，有待进一步研究。

[1]王生锋.免疫三氧血回输疗法治疗170例急性脑梗死的临床疗效[J].中国医药科学,2014, 4:158-160.

[2]Albers GW,Bates VE,Clark WM,et a1.Intravenous tissue-type plasminogen activator for treatment of acute stroke：the Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke(STARS)study [J].JAMA,2000,283:1145-1150.

[3]王前,李燕虹,王天龙,等.颈动脉内膜切除术治疗颈动脉重度狭窄中乌拉地尔降低血压对脑血流的影响[J].中国脑血管病杂志,2014, 11:131-134,141.

[4]刘振宇,王丽华,周俊英，等.依达拉奉联合尤瑞克林治疗对急性脑梗死患者血液流变学及血管内皮细胞功能的影响[J].海南医学院学报,2014,20:337-339,343.

[5]李俊荣,段秀琴.颈动脉粥样硬化斑块与脑梗死的相关性分析[J].中国药物与临床,2014, 14:533-534.

[6]刘伟,吕国士,刘占标,等.64排螺旋CT血管成像检测溃疡斑块在缺血性脑卒中的应用价值［J］.解放军医药杂志,2013,25:76-78.

[7]焦力群,宋刚,李萌,等.颈动脉内膜切除术治疗颈动脉狭窄的有效性及安全性评估[J].中国脑血管病杂志,2012,9:227-232.

[8]Chae CH,Lee HC,Jung SL,et al.Swimming exercise increases the level of nerve growth factor and stimulates neurogenesis in adult rat hippocampus[J].Neuroscience,2012,212:30-37.

[9]王魁花,白蓉,胡慧华,等.神经生长因子联合康复训练对脑梗死大鼠神经行为学及脑源性神经营养因子、Bax表达的影响[J].临床神经病学杂志,2013,26:202-205.

[10]吴光辉,高如生,刘明,等.急性颅脑损伤患者血清NSE和S-100B水平的变化及临床意义[J].中国伤残医学,2014,22:24-26.

[11]Sawauchi S,Taya K,Murakami S,et al. Serum S-100B protein and neuro specific enolase after traumatic brain injury[J].J Shinkei Geka, 2005,33:1073-1080.

[12]席东焱.脑梗死病人血小板和血管内皮功能变化及脑心通干预研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2008,6:654-656.

[13]郭阳,姜炜,只达石,等.兔颈动脉内膜切除术后再狭窄的免疫组织化学研究[J].天津医药，2007,49:49-51.

（本文编辑：唐颖馨）

R741;R741.05

ADOI10.3870/sjsscj.2015.02.024

1.深圳市龙岗区第三人民医院内科
广东深圳518115 2.广东省妇幼保健院超声科
广东深圳511400

2014-12-09

黄丹翊

hdysz78@126.com