谢婷婷，王伟兰（解放军总医院药品保障中心，北京 100853）

从1例非小细胞肺癌患者探讨TKI与抑酸药物的相互作用

谢婷婷，王伟兰（解放军总医院药品保障中心，北京 100853）

1例62岁女性患者，因“右肺腺癌全身多发转移”入院。入院后行EGFR基因检测，结果为21外显子敏感突变，余未见突变。给予口服EGFR-TKI盐酸厄洛替尼片（150 mg，qd）抗肿瘤治疗，服用第2天因出现胃肠道不适给予奥美拉唑肠溶胶囊（20 mg，qd）对症治疗。临床药师结合相关资料分析了TKI与抑酸药物的相互作用、临床意义及防治措施，并根据现有证据探讨，盐酸厄洛替尼与奥美拉唑可能存在具有临床意义的相互作用，建议将抑酸药物更换为雷尼替丁胶囊（150 mg，bid），并在给药前2 h或给药后10 h给予盐酸厄洛替尼。患者治疗过程顺利，胃肠道反应亦明显减轻。服用盐酸厄洛替尼1个月后再次入院复查，疗效评价为PR。

非小细胞肺癌；酪氨酸激酶抑制剂；抑酸药物；相互作用；临床意义；防治措施

随着新的分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的临床应用，肿瘤的治疗发生了革命性的变化[1-2]。但这类分子靶向药物的溶解度受pH的影响较大，随着pH增加，药物的吸收呈指数降低，从而影响药物的生物利用度。笔者从1例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者探讨TKI与抑酸药物的相互作用、临床意义和防治措施，为临床合理用药提供参考。

1　病例概况

患者，女性，62岁，因“右肺腺癌全身多发转移”于2014年2月入院。患者2014年1月无明显诱因出现刺激性咳嗽，行肺部CT示：右肺上、中叶占位病变伴两肺多发结节，考虑肺癌伴肺炎多发转移可能性大。PET/CT示：右肺上叶近前纵隔代谢增高团块，考虑为恶性病变，伴双肺转移，右肺门、右锁骨上、纵隔、右膈肌脚淋巴结转移。否认其它病史和药物食物过敏史。

体格检查：T 36.2 ℃，P 74次·min-1，R 18次·min-1，BP 130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高：169 cm，体质量：64 kg，体表面积：1.74 m2，KPS评分：90分。

入院诊断：右肺腺癌双肺多发转移，右肺门、右锁骨上、纵隔、右膈肌脚淋巴结转移。

2　主要治疗经过

患者入院后行超声引导下右锁骨上淋巴结穿刺病理活检术，病理示：（右侧锁骨上窝）增生的纤维组织内见中分化腺癌浸润。EGFR基因检测结果：21外显子敏感突变，余未见突变。2014年2月18日开始口服EGFR-TKI盐酸厄洛替尼片（150 mg，qd），因胃肠道副反应于2月19日给予奥美拉唑肠溶胶囊（20 mg，qd）对症治疗。

厄洛替尼的药品说明书提示该药与质子泵抑制剂奥美拉唑合用时，厄洛替尼暴露量（AUC）和最大浓度（Cmax）分别降低了46%和61%。因此，临床药师建议将奥美拉唑更换为雷尼替丁（150 mg，bid），并在给药前2 h或给药后10 h给予厄洛替尼以降低药物相互作用。患者治疗过程顺利，胃肠道症状亦得到缓解。

3　讨论

3.1TKI类药物与抑酸药物发生相互作用的机制

TKI类药物结构中多含有仲铵、叔铵基团，为弱碱性基团，因此该类分子靶向药物多为弱碱性的药物。弱碱性药物受pH的影响较大，抑酸药物通过增加胃pH值，降低弱碱性药物的溶解度，使得分子靶向药物生物利用度随着pH增加而降低[3]。有数据表明[3]，厄洛替尼在pH为2时溶解度最大，但其最大溶解度也仅为0.4 mg·mL-1，故受pH影响较大。吉非替尼在pH 1.0时的溶解度为21 mg·mL-1，而pH为7时其溶解度 ＜ 0.001 mg·mL-1。舒尼替尼在高pH状态下其溶解度也会明显降低。

3.2TKI类药物与抑酸药物发生相互作用的临床意义

在临床上，肿瘤患者同时使用分子靶向药物与抑酸药物的情况非常普遍。有数据显示，肿瘤患者中同时使用分子靶向药物与抑酸药物的发生率为20.3%，在消化系统肿瘤以及肺癌患者中两类药物的联用可以达到49.8%和33.2%[4]。其中，分子靶向药物引起的胃肠道不适是患者应用抑酸药物的一个重要原因。由于抑酸药物可以明显降低分子靶向药物的血药浓度，因此国外MICROMEDEX药物信息数据库将厄洛替尼与PPI抑制剂的相互作用归为严重级别，即除非利大于弊，否则应避免联用。在厄洛替尼的说明书中也明确提到可能的情况下应当避免厄洛替尼与减少胃酸产生的药物合用。

目前分析抑酸药物和TKI相互作用是否对肿瘤患者生存时间产生影响都仅限于回顾性研究。一项研究[5]回顾性分析抑酸药物对舒尼替尼疗效的影响，结果发现与舒尼替尼单药组相比，同时服用抑酸药物和舒尼替尼组明显缩短了肿瘤患者的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），提示抑酸药物和舒尼替尼的药物相互作用具有临床意义。有研究[6]表明同时服用抑酸药物和盐酸厄洛替尼组与未用抑酸药物组相比，其PFS为1.4个月vs 2.3个月（P ＜ 0.001），OS为12.9个月vs 16.8个月（P = 0.003），提示抑酸药物对厄洛替尼的疗效产生了负面影响。而另一项回顾性研究[7]发现抑酸药物与盐酸厄洛替尼合用时，并没有对患者的PFS和OS产生影响。但研究者亦指出抑酸药物多为间断服用，可能在一定程度上减弱了与厄洛替尼的相互作用；并且患者服用抑酸药物中包含PPI和H2受体阻滞剂，而这两类抑酸药物对厄洛替尼血药浓度的影响存在明显差异。因此，在目前循证医学证据尚不充分的情况下，仍然建议在患者病情许可的情况下尽量避免这两类药物的合用。

3.3防治措施

若患者因病情需要，需联用TKI和抑酸药物，如何避免或减少两者相互作用的方法值得探讨。临床上在遇到有相互作用的药物时，常会考虑错开给药时间。李珍等[8]关于奥美拉唑药代动力学和24 h动态pH监测研究显示，静脉滴注80 mg奥美拉唑后，24 h胃内pH平均值为（5.57 ± 0. 93），pH ＞ 4 时间占24 h的百分比为（81.07 ± 15.75）%，其血药浓度与抗酸作用程度无直接关系，由于PPI的作用时间依靠质子泵再生速度而不是体内药物循环时间，故错开奥美拉唑与TKI的给药时间不能避免二者的相互作用。而当TKI类药物与抑酸药物联用时，TKI类药物浓度与AUC是非线性关系，因此多数时候增加TKI剂量不能补偿暴露量的减少[1]。且从药物经济学角度考虑，增加TKI的给药剂量会明显增加患者的经济负担。

有研究者[3]考虑用其他抑酸药物替代PPI，结果发现厄洛替尼与300 mg雷尼替丁合用时，AUC和Cmax分别降低33%和54%；而与雷尼替丁间隔给药时，雷尼替丁（150 mg，bid）给药前2 h或给药后10 h给予厄洛替尼，厄洛替尼AUC和Cmax分别降低15%和17%。在单次给予达沙替尼前10 h给予法莫替丁可使达沙替尼暴露降低61%；而在单次给予达沙替尼前2 h给予抗酸药（氢氧化铝/氢氧化镁），未观察到达沙替尼的浓度发生相关的变化[9]。这些抑酸药物与PPI相比，对TKI的血药浓度影响明显小于PPI，可能与PPI对提高胃pH值的作用时间及强度要明显高于雷尼替丁或达沙替尼有关[10]。因此在病情允许的情况下，可考虑用其他抑酸药物替代PPI，但针对不同的TKI，应选择合适的抑酸药物以及正确的给药时间。

因此针对现有证据，临床药师建议将奥美拉唑肠溶胶囊改为口服雷尼替丁胶囊（150 mg，bid），并在给药前2 h或给药后10 h给予厄洛替尼，使两药之间的相互作用影响降至最低。患者在更换抑酸药物后，胃部不适症状得到缓解，并取得了较好的抗肿瘤疗效。

综上，由于抑酸药物可明显降低TKI的溶解度，使得分子靶向药物生物利用度降低。基于现有证据分析，两者的相互作用可能具有临床意义，因此在可能的情况下应当避免TKI与抑酸药物合用。若因病情需要同时服用TKI和抑酸药物时，可考虑选择合适的抑酸药物以及适宜的给药时间。在患者胃肠道症状缓解后，应考虑停用抑酸药物，避免因抑酸药物与TKI的长期联用而降低抗肿瘤的疗效。

[1] 胡毅，陶海涛.晚期非小细胞肺癌的药物治疗进展[J].中国药物应用与监测，2014，11（6）：329-333.

[2] 戴广海，郭小川.胃癌靶向治疗药物新进展[J].中国药物应用与监测，2014，11（5）：259-261.

[3] Budha NR,Frymoyer A,Smelick GS,et al. Drug absorption interactions between oral targeted anticancer agents and PPIs: is pH-dependent solubility the achilles heel of targeted therapy?[J]. Clin Pharmacol Ther,2012,92(2): 203-213.

[4] Smelick GS,Heffron TP,Chu L,et al. Prevalence of acidreducing agents (ARA) in cancer populations and ARA drugdrug interaction potential for molecular targeted agents in clinical development[J]. Mol Pharm,2013,10(11): 4055-4062.

[5] Ha VH,Ngo M,Chu MP,et al. Does gastric acid suppression affect sunitinib efficacy in patients with advanced or metastatic renal cell cancer?[J]. J Oncol Pharm Pract,2015,21(3): 194-200.

[6] Chu MP,Ghosh S,Chambers CR,et al. Gastric acid suppression is associated with decreased erlotinib efficacy in non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer,2015,16(1): 33-39.

[7] Hilton JF,Tu D,Seymour L,et al. An evaluation of the possible interaction of gastricacid suppressing medication and the EGFR tyrosine kinase inhibitor erlotinib[J]. Lung Cancer,2013,82(1): 136-142.

[8] 李珍，胡晋红，邹多武，等.静脉滴注奥美拉唑药代动力学和24 h动态pH监测[J].中国临床药理学杂志，2000，16（4）：286-288.

[9] Eley T,Luo FR,Agrawal S,et al. PhaseⅠstudy of the effect of gastric acid pH modulators on the bioavailability of oral dasatinib in healthy subjects[J]. J Clin Pharmacol,2009,49(6): 700-709.

[10] 王永华，郭荣斌，郑文尧.静脉应用抑酸药物胃内24小时pH监测[J].临床消化病杂志，2000，11（4）：147-148.

Study on the interaction between TKI and acid-inhibitory drugs through a non-small cell lung cancer patient

XIE Ting-ting,WANG Wei-lan(Department of Pharmaceutical Care,PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

One 62-year-old female lung cancer patient was hospitalized for right lung adenocarcinoma with multiple metastases. Genetic testing results of the patient showed that EGFR sensitive mutation was in exon 21. Erlotinib (150 mg,qd) was taken for antitumor therapy and omeprazole enteric-coated capsules (20 mg,qd) were taken the next day because of gastrointestinal tract discomfort.Clinical pharmacist analyzed drug interactions,clinical significance and prevention ways between TKI and acidinhibitory drugs.According to the present related data,we considered that erlotinib and omeprazole have possible clinical significant interaction and recommended omeprazole should be replaced by ranitidine (150 mg,bid). Erlotinib 150 mg single dose was taken 2 hours before and 10 hours after omeprazole was taken. The treatment of the patient was successful and her gastrointestinal tract reaction was alleviated. Partial response was observed in the patient when erlotinib was taken for one month.

Non-small cell lung cancer; Tyrosine kinase inhibitor; Acid-inhibitory drug; Interaction; Clinical significance; Prevention measures

R97

A

1672 - 8157(2016)01 - 0024 - 03

解放军总医院临床扶持基金项目（2015FCTSYS-1039）

王伟兰，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：wangweilan50@sohu.com

谢婷婷，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：tingting82416@163.com

（2015-06-03

2015-08-07）