刘洁，李嘉

(1天津医科大学，天津 300070；2天津市第二人民医院)

益生菌类制剂治疗非酒精性脂肪性肝病疗效评价

刘洁1,2，李嘉2

(1天津医科大学，天津 300070；2天津市第二人民医院)

摘要：目的系统评价益生菌制剂对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的疗效。方法 检索2014年5月之前在PubMed、Springer Link、CNKI中文期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库网及万方数据库中发表的文献，选取关于益生菌制剂治疗NAFLD的随机对照试验，由2名研究者独立对文献进行质量评价和数据提取，应用RevMan 5.1软件进行Meta分析。连续性变量计量单位相同采用加权均数差(WMD)进行评估。结果 共纳入8项符合标准的随机对照试验相关文献，NAFLD患者共543。Meta分析显示：与对照组相比，益生菌制剂能明显降低NAFLD患者的ALT(WMD=17.74，95%CI：12.23～23.14，P<0．000 01)、AST(WMD=9.01，95%CI：8.13～9.89，P<0.000 01)、GGT(WMD=16.48，95%CI：1.91～31.05，P=0.03)、CHO(WMD=0.24，95%CI：0.16～0.31，P<0.000 01)和TG(WMD=0.29，95%CI：0.13～0.45，P=0．000 4)水平，不能改善BMI(WMD=0.04，95%CI：-0.48～0.57，P=0.87)。结论 益生菌制剂可降低NAFLD患者ALT、AST、GGT、CHO和TG水平，促进肝功能的恢复，但对患者的BMI无改善作用。

关键词：益生菌；非酒精性脂肪肝；Meta分析

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种无过量饮酒史、以肝实质细胞脂肪变性和肝小叶内炎症为特征的临床病理综合征，可以进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，甚至导致肝硬化和肝细胞癌[1]。目前，世界范围NAFLD患病率为6.3%~33%[2]，中国发达地区成人NAFLD患病率为15%左右[3]。近年来，国内外均有开展益生菌制剂对NAFLD干预作用的动物实验研究，Endo等[4]研究发现益生菌可延缓NAFLD模型大鼠肝病进展并改善其代谢。但目前尚缺乏相关大规模的临床随机对照试验(RCTs)和系统综述。本研究选择关于益生菌制剂治疗NAFLD的临床RCTs进行Meta分析以评价其疗效，为益生菌的临床应用提供客观依据。

1资料与方法

1.1检索方法将“益生菌”、“非酒精性脂肪肝”、“probiotics”、“NAFLD”、“NASH”、“randomized controlled trial，RCT”作为检索词，通过PubMed数据库、Springer Link数据库、CNKI中文期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库网及万方数据库，采用计算机检索和人工查阅相结合的方法选取2014年5月前发表的关于益生菌类治疗NAFLD的临床RCTs。

1.2文献纳入及排除标准纳入标准：①公开发表的以益生菌类制剂与对照制剂或安慰剂或空白对照治疗NAFLD的RCTs；②研究对象均符合中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组发布的“非酒精性脂肪性肝病诊疗指南”中对NAFLD的诊断，对疾病的发展阶段不做限定；③益生菌制剂需使用4周以上，具体使用方法不做限定。排除标准：①文献综述；②摘要等无法获取全文的文献；③非临床RCTs；④重复发表的文献。

1.3数据提取提取文献的作者、干预措施(药物、疗程)和结果。对文献中患者的肝功能指标ALT、AST、GGT和血脂指标CHO及TG在不同分组中的差异进行统计；将不同文献对以上指标差异的报道进行合并，分析其有无统计学意义。由2名研究者独立按照上述文献纳入及排除标准筛选文献，意见不统一时通过讨论达成一致。

1.4文献质量评价统一采用Jadad质量评价量表对纳入文章进行评分，0分为非RCTs，排除；1～2分为低质量研究，纳入；≥3为高质量研究，纳入。

1.5统计学方法应用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件。疗效评价指标均为连续性变量，剂量单位相同采用加权均数差(WMD)进行评估，均计算95%CI，P<0.05为差异有统计学意义。异质性检验采用I2统计量，I2<50%表示无异质性，选用固定效应模型；反之则有异质性，选用随机效应模型，并对产生异质性的原因作进一步的分析。对纳入文献做漏斗图进行发表偏倚分析。

2结果

2.1检索结果共纳入8篇[5～12]文献，包括英文2篇、中文6篇，NAFLD患者543例，其中采用益生菌治疗271例(益生菌组)、对照组272例。4项研究[5~7,10]的益生菌组使用单一益生菌制剂，对照组有2组使用安慰剂，其余2组不详；4项研究中的益生菌组使用常规治疗联合益生菌制剂，相应的对照组为常规治疗，包括易善复、甘平及阿拓莫兰等常规保肝药。所有NAFLD患者治疗疗程为28～168 d，分别于服药前后测定患者的肝功能、血脂及BMI。详见表1。

注：益生菌制剂a:Lactobacillus bulgaricusand Streptococcus thermophiles 500 millions CFU;益生菌制剂b:Lactobacillus rhamnosusstrain GG；益生菌制剂c:双歧杆菌三联活菌胶囊；益生菌制剂d：枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊；益生菌制剂e：双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊；常规治疗a:多烯磷脂酰胆碱胶囊；常规治疗b：甘草酸二胺肠溶胶囊；常规治疗c:阿拓莫兰+多烯磷脂酰胆碱。2.2益生菌制剂对NAFLD患者肝功能的影响7项研究[5~9,11,12]报道了益生菌组和对照组ALT水平的变化，各研究ALT使用相同剂量单位(U/L)，采用WMD进行评估。各研究间异质性明显(I2=63%，P=0.01)，采用随机效应模型合并效应量。与对照组相比，益生菌制剂能降低NAFLD患者的ALT水平(WMD=17.74，95%CI：12.23～23.14，P<0.000 01)。3项研究[5,7,11]报道了益生菌组和对照组AST水平的变化，各研究间不存在异质性(I2=0%，P=0.49)，采用固定效应模型合并效应量。与对照组相比，益生菌制剂能显著降低NAFLD患者的AST水平(WMD=9.01，95%CI：8.13～9.89，P<0.000 01)。3项研究[5,7,11]报道了益生菌组和对照组GGT水平的变化，各研究间异质性明显(I2=95%，P<0.000 01)，采用随机效应模型合并效应量。与对照组相比，益生菌制剂能显著降低NAFLD患者的GGT水平(WMD=16.48，95%CI：1.91～31.05，P=0.03)。

2.3益生菌制剂对NAFLD患者血脂的影响4项研究[8,10~12]报道了益生菌组和对照组CHO水平的变化，各研究间不存在异质性(I2=0%，P=0.49)，采用固定效应模型合并效应量。与对照组相比，益生菌制剂能显著降低NAFLD患者的CHO水平(WMD=0.24，95%CI：0.16～0.31，P<0.01)。4项研究[8,10~12]报道了益生菌组和对照组TG水平的变化，各研究间异质性明显(I2=82%，P=0.000 8)，采用随机效应模型合并效应量。与对照组相比，益生菌制剂能显著降低NAFLD患者的TG水平(WMD=0.29，95%CI：0.13～0.45，P=0．000 4)。

2.4益生菌制剂对NAFLD患者BMI的影响3项研究[8,10~12]报道了益生菌组和对照组BMI水平的变化，各研究间不存在异质性(I2=0%，P=0.66)，采用固定效应模型合并效应量。与对照组相比，益生菌制剂不能改善NAFLD患者的BMI水平(WMD=0.04，95%CI：-0.48～0.57，P=0.87)。

2.5发表偏倚分析益生菌治疗对NAFLD患者ALT、TG影响的Meta分析漏斗图分布对称性不佳，表明可能存在发表偏倚；其余Meta分析漏斗图对称性均较好，表明无明显发表偏倚。

3讨论

近年来，由于肥胖、2型糖尿病和代谢性疾病患病率的升高，NAFLD已成为慢性肝病首要病因[13]，严重影响人类健康。NAFLD目前尚无理想的治疗药物，近年来研究发现益生菌制剂对NAFLD的治疗有一定疗效。其治疗原理是利用“肠道—肝脏”的相互影响，肝脏作为门静脉血流的首过器官，与肠道菌群和肠源性物质在解剖和功能上有着密切联系。微生态制剂已被用于预防和治疗胃肠道的炎症性疾病，治疗的效果可能与局部微生态的改变、上皮细胞的屏障功能、肠道炎症、氧化应激或免疫系统等各种直接和间接机制有关[14]。因此，恢复肠道微生态的平衡有望成为NAFLD综合防治的重要组成部分，且益生菌价格低廉、不良反应小。益生菌制剂治疗肝脏疾病的证据大多来源于NAFLD的鼠动物模型[15,16]，提示益生菌类制剂对肝功能、CHO和TG等有调节作用。但关于益生菌制剂治疗NAFLD的临床RCTs普遍存在样本量小、样本选取局限、评价指标不全面等缺陷。

本研究对8项益生菌制剂治疗NAFLD的临床RCTs进行Meta分析，结果显示，与对照组相比，益生菌制剂能改善患者的ALT、AST、CHO和TG水平，但对患者的BMI无改善作用。提示益生菌制剂治疗NAFLD患者，能促进肝脏炎症的恢复，调节血脂。这为临床上使用益生菌制剂治疗NAFLD提供了较可靠的循证医学证据。

本研究结果的局限性主要表现在以下几个方面：①研究中报道ALT、GGT和CHO水平的RCTs间异质性较明显，且在报道ALT、TG水平时Meta分析存在发表偏倚，会影响合并结果的准确性。异质性和偏倚可能是由入组NAFLD患者的饮食结构不同、RCTs的Jadad评分偏低、文献中缺乏某些重要生化指标以及研究资料收集过程中存在的信息偏倚所引起，通过改变纳入标准、排除低质量研究均不能明显降低异质性。②研究中益生菌治疗对AST、GGT和BMI影响的RCTs明显偏少且病情评估指标局限于生化指标，而未纳入临床症状等其他重要指标，导致研究结果不够全面。③未对益生菌制剂的安全性进行评估。今后需开展更大规模的多中心随机双盲安慰剂对照临床试验，从而更全面地评价益生菌制剂治疗肝硬化的有效性和安全性。

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(收稿日期：2014-10-31)

中图分类号：R575.5

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2015)07-0082-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.032