陈奕霖，冯继红

（1.贵州省遵义市第一人民医院肿瘤科 563002；2.遵义医学院附属医院肿瘤医院，贵州遵义563003）

肺癌在我国是最常见的恶性肿瘤，其发病率居于恶性肿瘤发病率首位［1］。晚期肺癌患者常发生骨、脑、肝、肾等多处转移，其中骨转移常诱发严重的溶骨性改变，导致病理性骨折、压迫骨髓等病变发生，产生剧烈的疼痛，严重限制了患者活动和影响了生活质量［2－3］。唑来膦酸是最新一代双磷酸盐类药物，能有效抑制溶骨性病理变化，具有预防和治疗骨疼痛和骨相关事件的作用［4］。目前，已有研究报道将唑来膦酸联合放射治疗［5］或化学治疗用于非小细胞肺癌［6］、乳腺癌［7］、前列腺癌［8］等及其骨转移灶的治疗，但仍缺乏唑来膦酸联合化学治疗对老年肺癌骨转移患者疗效的时效关系及作用机制的进一步研究。本研究选择遵义市第一人民医院收治的80例60岁以上老年肺癌骨转移患者，采用唑来膦酸联合化学治疗对其进行治疗，研究比较了联合方案与单独化学治疗方案疗效的差异及可能的机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择该院肿瘤科2012年1月至2014年6月收治的肺癌骨转移患者80例，平均年龄（66.8±4.3）岁。随机分为对照组和联合组，每组40例，每组均有男28例，女12例。所有患者肺癌病理类型及骨转移灶的情况如下：肺腺癌37例，鳞癌23例，腺鳞癌7例，小细胞肺癌13例；发生多发骨转移43例，胸椎转移48例，腰椎转移38例，肋骨转移37例，髂骨转移35例，颈椎转移15例，耻骨或骶椎转移各13例，颅骨转移5例，四肢骨转移8例。两组患者性别、年龄、病情等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准和排除标准［9］纳入标准：（1）经过组织学或者细胞学检查确诊为肺癌并分类，经过CT、X线、MRI等检查提示存在肺癌骨转移，并伴有相应部位的骨转移疼痛；（2）入组前未接受过化学治疗和放射治疗，或者已停用化学治疗或放射治疗超过4周；（3）入组前4周内没有接受过双膦酸盐类药物治疗；（4）无化学治疗的禁忌证，血液系统、心、肝、肾功能无明显异常，血常规异常和心电图无异常；（5）无外周感觉神经病变；（6）患者生存期预计超过3个月，且都知情并同意接受治疗，签订知情同意书。排除标准：（1）对双膦酸盐类药物过敏的患者；（2）2周内接受过氨基糖苷类药物治疗的患者；（3）1周内接受降钙素治疗的患者或低钙血症患者。

1.3 治疗方法 对照组和联合组均采用吉西他滨1 000mg/m2，第1、8天，或多西紫杉醇或紫杉醇加用顺铂25mg/m2或罗泊40mg/m2的方案进行治疗，每3周为1个治疗周期。联合组患者每3周在化学治疗间隙增加唑来膦酸（4mg）静脉滴注1次。在3个疗程后比较治疗前后活动受限、镇痛效果，检测血清肿瘤坏死因子α（TNF－α）、IL－1β水平，Ca2＋浓度和碱性磷酸酶（AKP）水平的变化，并复查骨X线和骨显像，观察是否有骨不良反应、事件和毒副作用。

1.4 疗效评定及观察指标

1.4.1 活动受限改善情况评价［10］活动能力评级，0级：身体活动不受限；Ⅰ级：生活自理，活动轻度受限；Ⅱ级：活动严重受限，需要别人帮助；Ⅲ级：活动完全受限，生活不能自理。疗效评价：经治疗后患者活动能力明显改善，活动评级提高达到或超过2级者为显效；患者活动能力提高，活动评级提高1级者为有效；活动能力评级未提高或下降者视为无效。治疗前及治疗3个疗程后各评价1次，总有效率（%）＝（显效＋有效）/总例数×100%。

1.4.2 骨痛缓解情况评价 疼痛分级参照WHO疼痛程度分级标准［11］，治疗前和治疗结束时各评价1次。0级：无痛；1级：虽有疼痛但不严重，可忍受，睡眠不受影响；2级：疼痛明显，患者感觉不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受影响；3级：无法忍受的疼痛剧烈，必需服用镇痛药物，睡眠受干扰严重。疗效评价，显效：疼痛明显减轻，分级下降达两级；有效：疼痛减轻，分级下降一级；无效：疼痛无缓解，分级无下降。总有效率（%）＝（显效＋有效）/总例数×100%。

1.4.3 观察指标 分别采取患者治疗前、治疗后1个、2个及3个疗程后静脉血，分离血清后放免法检测血清Ca2＋、AKP水平及 TNF－α、IL－1β水平。

1.4.4 骨不良事件及不良反应 骨不良事件主要包括骨放射治疗、病理性骨折、椎体压缩变形、脊髓压迫、骨手术及高钙血症。按照WHO抗癌剂毒性分类标准判定，观察有无发热、流感样症状、肝肾功能的影响、下颌骨的坏死及其他不适症状［12］。

1.5 统计学处理 采用SPSS18.0统计软件对数据进行统计学分析，计数资料用率表示，比较采用χ2检验，计量资料用±s表示，比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 活动受限改善情况 对照组患者经常规化学治疗方案治疗后40例患者活动受限改善的总有效率为62.5%，联合组40例患者总有效率为87.5%，且联合组总有效率与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 疼痛缓解情况 对照组40例肺癌骨转移患者经常规化学治疗后疼痛缓解显效11例，有效13例，治疗总有效率为60.0%，而联合组患者经3个疗程的唑来膦酸联合化学治疗后疼痛明显缓解，治疗总有效率可达92.5%，且与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 血清Ca2＋及AKP水平的改变 两组患者治疗后血清Ca2＋及AKP水平均较治疗前一定程度降低，但2个指标在联合治疗组患者治疗2个疗程后较治疗前降低更加明显，且与对照组治疗后比较差异有统计学意义（P＜0.05）；但在治疗3个疗程后上述指标较治疗2个疗程后并未进一步显著降低，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表1 治疗方案治疗3个疗程后患者活动受限改善情况

表2 方案治疗3个疗程后患者疼痛缓解情况

表3 治疗前后患者血清Ca2＋及AKP水平的改变（±s）

表3 治疗前后患者血清Ca2＋及AKP水平的改变（±s）

a：P＜0.05，与对照组同时间点比较；b：P＜0.05，与同组治疗前比较；c：P＜0.05，与同组1个疗程后比较；d：P＞0.05，与同组2个疗程后比较。

组别 时间 Ca2＋（mmol/L） AKP（U/L）2.77±0.28 324.61±54.43 1个疗程后 2.64±0.13 288.34±37.19 2个疗程后 2.59±0.22 189.33±22.28b 3个疗程后 2.57±0.32d 192.05±19.63bd联合组 治疗前 2.78±0.25 330.62±37.72 1个疗程后 1.98±0.17a 242.17±20.15a 2个疗程后 1.56±0.21abc 116.75±24.31abc 3个疗程后 1.60±0.29abcd 115.23±30.56对照组 治疗前abcd

2.4 血清TNF－α及IL－1β水平的改变 两种治疗方案治疗前血清TNF－α及IL－1β水平差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗2个疗程后细胞因子水平均较治疗前显著降低（P＜0.05）；联合方案治疗后上述指标显著低于对照组治疗后水平（P＜0.05）；治疗时间至3个疗程后，患者血清TNF－α及IL－1β水平较治疗前和1个疗程后仍显著降低，但与治疗2个疗程后比较差异无统计学意义（P＞0.05），见图1。

图1 治疗前后患者血清TNF－α及IL－1β水平的改变

2.5 骨不良事件发生率 经两种方案治疗3个疗程后，在对照组中，需进行骨放射治疗者4例（发生率为10.0%）；出现椎体压缩、变形者5例（12.5%）；脊髓压迫3例（7.5%）；高钙血症7例（17.5%）。而在联合组中，需进行骨放射治疗、脊髓压迫和高钙血症各仅1例（2.5%）；发生椎体压缩、变形3例（7.5%）。见表4。

表4 治疗3个疗程后骨不良事件发生情况（n）

2.6 不良反应 全部患者中，用药当天和第2天出现一过性流感样症状发热、肌肉酸痛的患者9例。两组患者均出现一定程度的骨髓抑制，其中对照组出现Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制7例，Ⅳ度1例；联合组未发现重度骨髓抑制，但Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制发生数与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者出现肝功能异常的轻度3例，中度1例；联合组患者仅发现1例轻度肝功能异常。两种治疗方案治疗后患者均未见肾功能损坏，也未见骨坏死等其他不良反应。

3 讨 论

骨转移是晚期肺癌患者最常见和主要的并发症之一，可以导致骨疼痛、病理性骨折、脊髓压迫等骨不良反应［13］。肿瘤细胞骨转移过程中，肿瘤细胞破坏正常骨组织并激活破骨细胞释放细胞因子，产生溶骨反应，有利于肿瘤细胞定植和分泌溶骨介质，形成恶性循环［14］。骨转移不会直接威胁患者生命，但如骨转移出现在四肢和躯干等部位，相应部位会出现局部疼痛；如骨转移出现在肢体活动或者承重的关键部位，就会使患者活动受限，严重的可能会导致瘫痪。因此，在患者肺癌骨转移后应该采取积极的措施去治疗，缓解患者疼痛，帮助恢复功能，延长生存时间，保证患者生活质量。

对于肺癌骨转移患者，目前主要采用非甾体镇痛药和阿片类镇痛药、放射治疗、化学治疗和双膦酸盐类等方式进行治疗。其中放射治疗、化学治疗使用较广泛但不良反应明显，使用受到限制。双磷酸盐是治疗肺癌骨转移的常用药物，为焦磷酸盐分子的稳定类似物，可取代骨质中的焦磷酸盐成分与羟基磷灰石晶体结合，从而阻止骨的分解和恶性生长［15］。唑来膦酸属于3代双膦酸盐，是如今效果最强的双膦酸盐，可抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞在骨质吸收处的聚集，促进破骨细胞和肿瘤细胞凋亡。唑来膦酸还具有起效快、作用时间长、患者容易耐受等优点。本试验采用化学治疗联合使用唑来膦酸的方法，取得良好效果。联合组患者活动受限改善情况总有效率较对照组提高25.0%。联合组肺癌骨转移疼痛的缓解情况治疗总有效率较对照组提高32.5%。且联合组骨不良事件方面和肝功能损害、血液学毒性发生率等均低于对照组。破骨性骨转移过程可导致TNF－α、IL－1β等多种细胞因子大量释放，直接或间接地促进破骨细胞的形成、对骨组织的破坏吸收及溶骨性细胞因子表达。结果可见，唑来膦酸联合化学治疗后可呈时间依赖性地显著降低老年肺癌骨转移患者血清Ca2＋、AKP水平，并明显降低炎性细胞因子TNF－α和IL－1β水平，但延长治疗时间至3个疗程后发现，3个疗程并不能使血清Ca2＋、AKP和炎性细胞因子水平较2个疗程结束时进一步降低，结果提示治疗时间为2个疗程时联合治疗方案的疗效即可达到平台期，故临床上采用唑来膦酸联合化学治疗老年肺癌骨转移患者的最短时间应为2个疗程。通过分析，推测唑来膦酸可能通过与骨结合来抑制破骨细胞活性，抑制炎症细胞因子释放诱发的骨钙释放，降低血钙水平，从而缓解骨痛、减少骨破坏。

综上所述，唑来膦酸应用于治疗老年肺癌骨转移患者，可以有效改善患者活动情况，缓解患者疼痛，降低骨不良事件发生率和不良反应发生率，大大改善患者生活质量，与化学治疗联合应用效果更佳，值得临床推广。

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