樊焱怀 孙美珍

[摘要] 5-HT1A受体是5-羟色胺受体家族中的一个亚型，是广泛分布于整个大脑中的一类重要神经递质。已有证据充分显示，神经递质5-羟色胺与癫痫和抑郁、焦虑有关，5-HT1A受体也是用于治疗癫痫、抑郁症与焦虑症的重要靶点。本文着重就5-羟色胺1A受体与癫痫合并抑郁、焦虑关系的研究进展作一综述。

[关键词] 癫痫；抑郁症；焦虑症；5-羟色胺1A受体

[中图分类号] R742.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）25-0158-03

The research progress of 5-HT1A receptor and epilepsy combined with depression and anxiety

FAN Yanhuai SUN Meizhen

Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001，China

[Abstract] 5-HT1A receptor is a subtype of 5-hydroxytryptamine receptor family，and is widely distributed in the whole brain. There is already evidence that the neurotransmitter 5-hydroxytryptamine is associated with epilepsy and depression and anxiety， the 5-HT1A receptor is also an important target for drug treatment for epilepsy， depression and anxiety. This paper reviews the research progress of the relationship between 5-HT1A receptor and epileptic depression and anxiety.

[Key words] Epilepsy； Depression； Anxiety； 5-HT1A receptor

癫痫是以大脑神经元异常放电导致反复痫性发作为特征的一种慢性发作性短暂脑功能失调综合征。流行病学资料统计，我国癫痫的总体患病率为千分之七，约有900多万癫痫患者，而且每年以40万速度增加，它是神经系统常见疾病之一，患病率是仅次于脑卒中。癫痫的发病率与年龄密切相关，一般认为一岁以内患病率最高，之后逐渐降低，种族患病率无明显差异。大量研究表明抑郁和焦虑是癫痫患者最常见的精神共病[1，2]。随着现代医学的逐渐进步，对待癫痫的治疗不单单是控制其发作，而是使患者的健康状况全面提高。因此，掌握癫痫合并抑郁或焦虑患者的危险因素，对于治疗癫痫患者合并抑郁或焦虑具有极其重要的意义。研究发现，癫痫的发作与神经递质有密切关系[3]，大量证据表明，神经递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）与癫痫和抑郁、焦虑有关，5-HT1A受体也是用于治疗癫痫、抑郁症与焦虑症的重要靶点[4]。本文着重介绍5-羟色胺1A受体与癫痫合并抑郁、焦虑关系的研究进展。

1 5-羟色胺1A受体

5-HT也叫血清素，其与人类多种中枢神经系统疾病的发生有关，调节自主神经功能和许多生理功能，如感觉和温度调节、睡眠-清醒周期、心血管和血压调节、运动和感受伤害，神经内分泌机理等。研究表明，5-HT受体多达10余种，每种受体又分多种亚型，其中5-HT1A受体可能对癫痫、抑郁、焦虑的发病起到了重要的作用。5-HT1A受体属G蛋白偶联受体，是由421个氨基酸和1309个碱基对组成，是通过G-蛋白偶联抑制腺苷酸环化酶活性和通过激活磷脂酶C促进磷酸肌醇的方式启动细胞反应。其主要分布在中缝背核、额叶皮层、海马、脊髓前角、海马CA1区椎体细胞层等部位。5-HT1A受体可分为突触前膜和突触后膜受体，位于突触前膜5-HT1A受体（又称为5-HT1A自身受体）控制着5-HT释放。总之，越来越多的研究显示5-HT1A受体在调节中枢神经系统5-HT能神经元的活性中起到非常重要的作用，是5-HT神经递质传递的重要调节因素。

2 5-HT1A受体与癫痫的关系

癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病。长期研究表明，其发病机制主要是神经胶质细胞、突触传递、离子通道、皮质发育异常和免疫因素等方面[5]，癫痫的发作与神经递质有联系[6]，其中以神经递质的促离子受体已引起人们的极大关注[7]。5-HT1A受体是存在于回肠的副交感神经末梢、海马回、中缝核、杏仁核等部位的重要神经递质，参与人类的运动、感觉等许多生理过程，最近的研究表明，在大脑边缘系统病灶产生的痫性放电经过的兴奋性突触连接，将痫性冲动传导到海马CA1区、脑干、黑质等部位，使痫性活动增强，从而引起产生癫痫。Bagdy等[8]的研究显示分布于中枢神经系统的5-HTlA受体变化影响到了癫痫的发作。有相关文献记载在癫痫大鼠模型海马、血液中与对照组相比明显减少，5-羟色胺神经递质的减少也会增加大鼠的癫痫易感性[9]。陶琳等[10]研究发现5- HT1A受体激动剂8-OH-DPAT不但可抑制大鼠的痫性放电，减少癫痫的发作频率，而且减少神经胶质细胞增生，具有神经保护作用。另有报道称5-HT1A受体缺失的大鼠的痫性活动增多并是其痫性活动阈值减少[11]。Merlet等[12]指出，在颞叶癫痫中，5-HT1A受体结合力降低程度与癫痫发作频率，持续时间等密切相关，可能由致痫灶神经元缺失导致。在Hasler等[13]和Giovacchini等[14]的研究中发现，在颞叶癫痫，特别是抑郁型颞叶癫痫的发作与5-HTlA受体的缺失有重要的关系。综上所述，可以推测5-HT1A受体对癫痫的发作具有重要作用。

3 5-HT1A受体与抑郁、焦虑的关系

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，严重者可有自杀企图或行为。焦虑症是以发作性或持续性情绪焦虑和紧张为主要临床相的神经症。研究发现，5-HT受体在抑郁、焦虑发病机制及抗抑郁、焦虑治疗中发挥重要作用，有多个亚型[15，16]，其中5-HT1A受体与抑郁、焦虑的发生有密切关系，5-HT1A受体激动剂作用于突触前膜5-HT1A受体和突触后膜5-HT1A受体，从而使中缝核5-HT能神经元在海马区释放的神经递质减少，以达到抗抑郁作用。LeschK P等[17]认为，突触前膜5-HT1A受体与抑郁症发生有关，激活并抑制5-HT的释放，从而增加细胞之间的5-HT数量，达到抗抑郁症的疗效。也有假说认为引发抑郁症的另一原因是突触后膜5-HT1A受体低敏。潘玉芹等[16]研究表明运用标记物FCWAY示PET评估31例颞叶癫痫患者使用抗癫痫药物后对5-HT1A受体的作用，显示其癫痫伴有抑郁、焦虑的患者比单纯癫痫患者的5-HT1A受体放射活性有明显减少。与Lopez等[18]的研究结果一致，同时Lopez发现因抑郁症而自杀的患者，在其大脑的颞叶海马区最丰富的5-HT1A受体mRNA比正常对照组明显减少。在慢性应激抑郁动物模型中给予激动剂后，5-HT1A受体mRNA的表达水平显著升高。最近研究发现焦虑障碍的发生与某些特定部位的5-HT1A受体有关。其中，Vicerite MA等[19]证明了在中缝背核5-HT神经元通过调节5-HT1A自身受体与焦虑行为产生联系。枸橼酸坦度螺酮（tandospirone citrate）是一种新型抗抑郁/焦虑药物，具有独特的化学结构和神经药理作用，可以全面改善癫痫抑郁、焦虑患者的情绪障碍，提高健康状况。总之，大量实验表明5-HT1A受体的变化与抗抑郁、焦虑的疗效存在一定的联系。

4 5-HT1A受体与癫痫合并抑郁、焦虑的关系

癫痫是一种常见的疾病，癫痫患者最易伴发的精神障碍是抑郁、焦虑，严重影响患者的身体健康、生活质量。全世界大概有5千万癫痫患者，癫痫患者合并抑郁、焦虑的高达55%[20]。尤其是长期发作不能控制的患者，焦虑抑郁情绪更明显，这三者可能存在共同的神经生物学发病机制。研究认为额叶和颞叶结构异常以及脑中神经递质（γ氨基丁酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）分泌减少共同参与了癫痫和焦虑抑郁的发生。近年来大量实验研究发现5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）[21，22]等因素与癫痫、抑郁、焦虑有密切关系。大脑中导致癫痫发作的大多区域参与了其表达，其中以杏仁核最为关键，焦虑与抑郁可能是在杏仁核的条件反射式上的情感关联，可能是杏仁核中的抑制调控失效引起过度反应。动物实验研究结果显示，γ-氨基丁酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺参与了癫痫灶的点燃，并使其发作加重。γ-氨基丁酸与谷氨酸神经递质的兴奋作用相平衡，是中枢神经系统中主要的抑郁性神经递质，在癫痫发作中，由于谷氨酸过度兴奋被认为在病理性焦虑中起重要的作用。另外，临床药理学研究发现，γ-氨基丁酸能的抗癫痫药物同时具有抗焦虑抑郁的作用。国外学者Gariboldi等[23]发现：在大鼠海马内系统性给予一种特异的5-HT1A受体激动剂，产生由红藻氨酸在海马诱发的癫痫发作减少。与Gyorgy等[24]的研究结果一致，同时Gyorgy[24]等实验显示，高剂量的选择性5-HT1A受体激动剂可减少戊四氮诱发小鼠痫性发作，潜伏期延长。Giovacchini等[14]发现癫痫灶同侧海马5-HT1A受体结合能力下降可能是颞叶癫痫的患者抑郁症状发作的原因之一，国内有学者王颖等[25]通过门诊和住院的131例癫痫合并焦虑、抑郁的患者给予5- HT1A受体激动剂枸橼酸坦度螺酮治疗2、4、8周后进行汉密尔顿抑郁量表（HAMD）及汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分后显示：5-HT1A受体激动剂枸橼酸坦度螺酮可全面改善癫痫合并焦虑抑郁障碍的所有症状，减少癫痫的发作，提高疗效。上述研究结果均支持癫痫和焦虑抑郁可能存在着共同的发病机制，且两者之间可能相互促进，相互影响。

5 讨论

癫痫患者合并抑郁焦虑障碍的发病率高，抑郁焦虑障碍患者癫痫的发病率亦高，它们之间相互影响，相互促进，可能存在相同的病因及发病机制。目前临床对于癫痫患者（特别是难治性癫痫）合并抑郁、焦虑障碍的诊断及治疗并未引起足够的重视，可能是对癫痫和抑郁、焦虑共病认识不足，也可能是担心抗抑郁、焦虑药物会加重癫痫发生。目前研究证实[26，27]：5-HT作为中枢及外周神经系统的重要神经递质，其与癫痫合并抑郁、焦虑的发病有密切联系，一部分作用机制已经得到广泛研究，特别是5-HT1A受体可在短时间内快速纠正患者的负性情绪，同时有减轻癫痫发作的作用，对癫痫合并抑郁、焦虑患者的病情及预后大有裨益。相信随着人们对5-HT1A受体与癫痫合并抑郁、焦虑关系的进一步研究。本文从5- HT1A受体在癫痫合并抑郁、焦虑共病的作用机制阐述，从而为癫痫合并抑郁、焦虑的预防和治疗提供新的靶点。

[参考文献]

[1] Kanner AM. Depression in epilepsy：prevalence，clinical semiology，Pathogenic mechanisms，and treatment[J]. Biolpsychiatry，2003，54：388-398.

[2] Beyenbug S，MitchellA J，Schmidt D，et al. Anxiety in patient with epilepsy：Systematic review and suggestions for clinical management[J]. Epilepsy Behav，2005，7：161-171.

[3] 耿明英，程远. 神经递质与癫痫的发病机制[J]. 立体定向和功能性神经外杂志，2006，19（3）：188-192.

[4] Hssler G，bonwetsch R，Giovacchini G，et al. 5-HT1A receptor binding in temporal lobe epilepsy patients with and without majir depression[J]. Biol Psychiatry，2007，62（11）：1258-1264.

[5] 陈婵娟，姜婷，房雅娜，等. 癫痫发病机制研究进展[J]. 神经损伤与功能重建，2007，2（5）：265-279.

[6] 耿明英，程远. 神经递质与癫痫的发病机制[J]. 立体定向和功能性冲经外杂志，2006，19（3）：188-192.

[7] 减颖卓，范诬林，李虹，等. 癫痫发病机制的研究现状[J].脑与神经疾病杂志，2009，17（1）：78-81.

[8] Bagdy G，Kecskemeti V，Riba P，et al. Serotonin and epilepsy[J]. J Neurochem，2007，100（4）：857-873.

[9] 卢敏，周厚纶，袁远. 褪黑素对谷氨酸钠致痈大鼠海马5-羟色胺水平的影响[J]. 中国组织化学与细胞化学杂志，2006，15（2）：148-l52.

[10] 陶琳，孙美珍，杨萍，等. 5-HT1A受体对癫痫伴发抑郁的影响及神经保护研究[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2011，26（1）：71-73.

[11] Ito S，Suhara T，Ito H. Changes in central 5-HT（1A）reccept or binding in mesial temporal epilepsy measured by positron emission tomography with[（11）C]WAY100635[J].Epilepsy Res，2007，73（1）：111-118.

[12] Merlet I，Ostrowsky K，Costes N，et al. 5-HT1 A receptor binding and intraeerebral activity in temporal lobe epilepsy：An[18F]MPPF·PET study[J]. Brain，2004，127（Pt 4）：900-913.

[13] Hasler G，Bonwetsch R，Giovacchini G，et al. 5-HT1A receptor binding in temporal lobe epilepsy patients with and without major depression[J]. Biol Psychiatry，2007，62（11）：l258-1264.

[14] Giovacchini G，Tock MT，Bonwetsch R，et al. 5-HT 1A receptors ale reduced in temporal lobe epilepsy after partial-volume correction[J]. J Nucl Med，2005，46（7）：1128-1135.

[15] Neumeister A，Young T，Stastny J. Implications of genetic research on the role of the serotonin in depression：Emphasis on the serotonin type 1A receptor and the ser-otonin transporter[J]. Psychopharmacology（Berl），2004，174：512-524.

[16] 潘玉芹，林文娟. 海马5-羟色胺系统与抑郁症[J]. 中国行为医学科学，2006，15：379-380.

[17] Lesch KP，Disselkamp-Tietze J，Schmidtke A. 5-HT1Are ceptor function in depress-ion：Effect of chroni camitriptyline treatment[J]. J Neural Transm Gen Sect，1990，80（2）：157-161.

[18] Lopez MG，Patricia Gracia-García，et al. Depression and incident alzheimer disease：The impact of disease severity[J]. The American Journal of Geriatric Psychiatry，2015， 2：119-129.

[19] Vicerite MA，Zangrossi H Jr，Dos Santos L，et al. Involvement of median raphe nucleus 5-HTlA receptors in the regulation of generalized anxiety-related defensive behaviours in rats[J]. Neurosci Lett，2008，445（3）：204-208.

[20] Thome-Souza MS，Kuczynski E，Valente KD. Sertraline and fluoxetine：Safe treatments for children and adolescents with epilepsy and depression[J]. Epilepsy and Behavior，2007，10：417-425.

[21] Kanner AM. Current review in clinical science：Depression in epilepsy：A neurobiologic perspective[J]. Epilepsy Curr，2005，5：21-27.

[22] 陈晨. 5-羟色胺及其受体与癫痫关系的研究进展[J]. 国际神经病学神经外科学杂志，2010，37（4）：325-328.

[23] Gariboldi M，Tutka P，Samanin R，et al. Stimulation of 5-HT1A receptors in the dorsal hippocampus and inhibition of limbic seizures induced by kainic acid in rats[J]. Br J Pharmacol，1996，119（5）：813-818.

[24] Gyorgy B，Valeria K，Pai R，et al. Serotonin and epilepsy[J].J Neurochem，2007，100（4）：857-873.

[25] 王颖，孙美珍. 5-羟色胺1A 受体激动剂枸橼酸坦度螺酮对癫痫后抑郁与焦虑的疗效研究[J]. 中华脑科疾病与康复杂志，2014，2：12-15.

[26] 甘彦峰，刘广益. 褪黑素对癫痫脑损伤神经保护作用的研究进展[J]. 医学综述，2007，13（17）：1290-1292.

[27] 李婉，吴水才. 癫痫病灶检测技术的研究进展[J]. 北京生物医学工程，2015，34（1）：102-109.

（收稿日期：2015-06-16）