刘 雪，马淑梅



氯吡格雷与质子泵抑制剂合用对亚急性支架内血栓形成的影响

刘 雪，马淑梅*

目的 探讨氯吡格雷与质子泵抑制剂(PPIs)合用对PCI术后1个月内亚急性支架内血栓形成的影响。方法观察6 209例PCI术后接受氯吡格雷治疗的患者，分为使用PPIs组(1 182例)及未使用PPIs组(5 027例)。比较两组PCI术后1个月内亚急性支架内血栓发生情况，分析氯吡格雷与PPIs合用对亚急性支架内血栓形成的影响。结果两组患者的一般资料、相关检查化验、合并用药及冠脉病变等比较差异无统计学意义(P>0.05)。发生亚急性支架内血栓形成情况：未使用PPIs组34例(0.68%)，使用PPIs组4例(0.37%)，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.797，P=0.18)。结论PCI术后1个月内接受氯吡格雷联合PPIs治疗，未观察到有增加亚急性支架内血栓形成的风险。

氯吡格雷；质子泵抑制剂；亚急性支架内血栓。

0 引言

冠心病(Coronary artery disease,CAD)是一种常见疾病，严重危害人们健康，尤其是冠脉病变严重的急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)。经皮冠脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention，PCI)是临床治疗ACS最有效的治疗方法。PCI术后需常规服用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板来减少支架内血栓形成。但是临床治疗中，一些PCI术后患者可能合并消化道疾病，或是因服用双联抗血小板药物而出现消化道不良反应，对于这些患者，临床常规会加用质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor)。近年来一些研究发现，因为代谢途径中对代谢酶CYP2C19的竞争，使用PPIs可能会降低氯吡格雷抗血小板聚集的效果。为探讨使用氯吡格雷抗血小板时，联合使用PPIs是否会增加不良心血管事件的发生，本研究观察了我院近年PCI术后服用氯吡格雷患者，并分析统计联合使用PPIs是否影响术后1个月内亚急性支架内血栓的形成，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2009年1月至2013年6月收治的冠心病行PCI术患者6 209例，其中男4 405例，女1 804例。患者术后全部服用氯吡格雷75～150 mg/d，其中使用PPIs组(PPIs 组)患者1 182例，未使用PPIs组(对照组)患者5 027例。

1.2 方法 将样本分为使用PPIs组及未使用PPIs组，比较两组患者的一般情况(年龄、性别、体重指数、血压、心率、合并相关疾病、个人史、家族史等)、相关检查化验结果、相关合并用药、冠脉病变情况及氯吡格雷使用情况。统计术后1个月内两组患者亚急性支架内血栓形成情况。分析PCI术后应用氯吡格雷联合PPIs是否增加亚急性支架内血栓形成。

1.3 统计方法 使用SPSS 17.0 统计软件。计数资料比较使用χ2检验，计量资料比较使用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者的性别、年龄、体重指数、入院时血压和心率、吸烟史、家族史及合并疾病(高血压、糖尿病、脑卒中)、心肌梗死或PCI史等一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1、表2。

2.2 两组患者各项指标比较 两组患者入院时左心室射血分数(LVEF)、总胆固醇、LDL胆固醇、血小板计数及纤维蛋白原、合并用药情况及冠脉支架数量比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3、表4。

表1 两组患者入院时一般情况比较

表2 两组患者合并疾病情况等比较(例，%)

2.3 两组患者使用氯吡格雷剂量比较 两组患者使用氯吡格雷剂量比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

2.4 两组发生亚急性支架内血栓情况比较 PPIs组中，住院期间静脉用药559例，口服用药623例，所有患者出院后均按照医嘱口服PPIs。

在6 209例PCI术后患者中，共观察到40例(0.66%)患者发生亚急性支架内血栓形成，排除1例合并有血小板增多症(血小板542×109/L)的患者，1例因血小板减少(血小板44×109/L)而暂停使用抗血小板药物的患者。PPIs组中，发生亚急性支架内血栓患者4例(0.37%)，2例住院期间静脉使用PPIs，2例住院期间口服PPIs，4例患者出院后均口服PPIs。在对照组中，发生亚急性支架内血栓患者34例(0.68%)，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.797，P=0.18)。

表3 两组患者入院时各项指标比较

表4 两组合并用药及冠脉支架情况比较(例，%)

表5 两组患者使用氯吡格雷剂量例数比较(例，%)

5 讨论

氯吡格雷反应程度的个体差异性已得到医学界广泛认可，而对于联合使用PPIs是否影响氯吡格雷的临床药效尚无定论。

作为噻吩吡啶类衍生物，氯吡格雷本身不具有抗血小板聚集的生物活性，需经过以CYP2C19为主的CYP450同工酶的氧化水解，其活性代谢产物才具有抗血小板聚集的作用[1-3]。而CYP2C19亦是PPIs代谢的主要代谢酶[4]，所以两者合用时，可能会发生对CYP2C19的同一结合位点的竞争，因此造成药物相互作用并影响药效。Small等[5]发现，与兰索拉唑合用时，氯吡格雷代谢初期无活性羧酸代谢物的产生不受影响，但其抗血小板聚集的效果显著降低(P=0.046)。Juurlink等[6]及Ho等[7]的研究结果均显示：冠心病患者在接受氯吡格雷治疗的同时联合使用PPIs会增加患者再入院甚至心梗再发的风险。邝洁云等[8]的一项纳入29篇文献、合计142 401患者的Meta分析结果显示：氯吡格雷与PPIs联合使用增加了心血管事件[RR=1.23,95%(1.06,1043)]及心肌梗死[RR=1.45.95%(1.20,1.76)]的风险，并且增加了总病死率[RR=1.23,95%(1.01,1.86)]。Bhurke 等[9]在纳入了10 101个病例的回顾队列研究中发现，使用氯吡格雷时，加用PPIs组较单用氯吡格雷组，心血管不良事件的发生率明显增加(HR 1.438,95%CI1.237～1.671)。李占鲁等[10]的回顾性研究发现，冠脉介入治疗术后氯吡格雷联合质子泵抑制剂治疗组支架内再狭窄发生率明显高于未使用质子泵抑制剂治疗组(19.6% vs. 8.0%，P<0.01)。朱鹏立等[11]选择345例择期PCI术患者，比较患者用药前后实验室氯吡格雷抵抗及再发心血管事件情况，发现氯吡格雷联合使用PPIs后上述情况的发生率明显生高(48.4%∶27.6%，P<0.01；25.8%∶13.8%，P=0.001)，认为PCI术后服用PPIs可能会减低氯吡格雷的疗效，增加心血管不良事件的风险。我国学者Zou等[12]进行了长达5年的单中心回归性队列研究分析，纳入6 188例患者使用双联抗血小板联合PPI治疗，1 465例患者仅使用双联抗血小板治疗，统计所有患者住院期间及出院后12个月内的心血管不良事件的发生情况，结果提示，PPI使用组患者心血管不良事件的发生率有所增高(P=0.007)，其中支架内血栓发生明显增多(P=0.012)。

同时也有很多研究表明，合用PPIs不会影响氯吡格雷抑制血小板聚集的疗效。O′Donoghue等[13]的研究表明，氯吡格雷联合应用PPIs并不增加不良心血管事件的风险。Jereny 等[14]纳入18 565例年龄≥65岁的PCI术后或ACS入院的患者，均使用氯吡格雷，合用PPIs组与未合用PPIs组比较，尽管再次心肌梗死(RR为1.22，95%CI：0.99～1.51)、死亡(RR为 1.20，95%CI：0.84～1.70)及再次血运重建(RR为0.97，95%CI0.79～1.21)有轻度的增加，但研究者认为此结果仍不能表明氯吡格雷与PPIs有明显的相互作用，并且氯吡格雷与PPIs合用增加心血管不良事件的发生率不会超过20%。Naqata 等[15]对265例接受双联抗血小板的冠心病患者进行血小板功能测定，通过检测血小板聚集阈值指标，发现使用法莫替丁、兰索拉唑、雷贝拉唑及奥美拉唑不影响日本人群的血小板聚集功能。Chen 等[16]的系统性回顾研究也未发现使用氯吡格雷时，合用PPIs能使主要心血管不良事件增加。并且，Gerson等[17]在2012年对当时现有的研究进行荟萃分析，没有发现氯吡格雷与PPI联合使用会有显著的相互影响。使用氯吡格雷时，合用PPIs可明显降低消化道出血的发生[18]。Kwok等[19]的一项系统回顾研究认为，目前尚无足够的确定证据显示，由于PPIs与氯吡格雷相互作用影响血小板功能与临床心血管不良事件有直接关联，并建议临床对有消化道疾病风险的患者，应继续常规使用PPIs来预防消化道出血事件。Wang等[20]研究发现，对于上消化道出血高风险的冠心病患者，联合使用PPIs及氯吡格雷来比较单用这两种药物的任何一种药物，发现联合使用PPIs及氯吡格雷减少了总死亡率，并且减少心血管疾病的再发率。

本次临床研究共观察6 209例患者，共发生亚急性支架内血栓40例(包括1例患有血小板增多症，1例因其他原因停用抗血小板药物)，亚急性支架内血栓发生率为0.68%。其中，使用PPIs组(1 182例)发生亚急性支架内血栓4例(0.37%)，2例住院期间静脉使用PPIs，2例住院期间口服PPIs，4例患者出院后均口服PPIs，同组间未见PPIs使用途径上的明显差异。未使用PPIs组(5 027例)发生亚急性支架内血栓34例(0.66%)，两组之间的差异无统计学意义(P=0.18)，因此，本研究观察到，在PCI术后1个月内使用氯吡格雷治疗时，合用PPIs不会增加亚急性支架内血栓形成的风险。

由于许多研究报告缺乏关于药物相互作用的高质量研究数据及研究设计并不完美，如：大多为回顾性研究，未将细胞色素酶多态性纳入研究，未考虑吸烟、饮酒等生活方式的影响，故以此推断出氯吡格雷和PPIs的相互作用使氯吡格雷抗血小板聚集作用下降，从而造成不良心血管事件再发增加依然比较牵强。

6 结论

许多研究表明，PPIs可明显降低使用氯吡格雷时消化道出血的发生，氯吡格雷与PPIs联合治疗的获益还是相当大的。并且在本次临床观察及分析中，未发现使用氯吡格雷时联合使用PPIs会增加PCI术后1个月内亚急性支架内血栓形成的风险。因此，本研究认为，接受氯吡格雷治疗的患者可适当给予PPIs进行胃肠道保护。

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Influence of clopidogrel combined with proton pump inhibitors on subacute stent thrombosis

LIU Xue,MA Shu-mei*

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To explore the effect of clopidogrel combined with PPIs on subacute stent thrombosis after PCI.Methods6 209 patients received aspirin and clopidogrel treatment after PCI operation were divided into two groups: PPIs group (patients used PPIs,n=1 182) and non PPIs group (n=5 027).The status of subacute stent thrombosis between the two groups at a month after PCI was observed and compared.The effects of clopidogrel combined with PPIs on the formation of subacute stent thrombosis was analyzed.ResultsThere was no significant difference between the two groups in general information,related assays and examinations,concomitant medications as well as coronary artery lesion (P>0.05).34 cases (0.68%) in non PPIs group were diagnosed with subacute stent thrombosis,and 4 cases were found in PPIs group (0.37%),there was no significant difference (χ2=1.797，P=0.18).ConclusionThe risk of using clopidogrel with PPIs increases subacute stent thrombosis was not discovered during the observation.

Clopidogrel; Proton pump inhibitor; Subacute stent thrombosis.

2014-09-08

中国医科大学附属盛京医院心血管内科，沈阳 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201505016