张 震，高冬梅，乔明琦

(山东中医药大学，济南 250355)

经前烦躁症肝气郁证发病机制初探*

张 震，高冬梅，乔明琦△

(山东中医药大学，济南 250355)

通过对近几年经前烦躁症(PMDD)肝气郁证发病机制的初步探究发现，PMDD肝气郁证关键发病机制在于雌、孕激素分泌异常及其受体(ERα和ERβ)表达异常升高，单胺类神经递质5-HT、DA、E含量升高，NE含量降低，γ-氨基丁酸(GABA)及其受体水平调节紊乱。PMDD肝气郁证与心理和社会影响因素、微量元素缺陷以及其他方面因素关系密切。

经前烦躁症;肝气郁证;四氢孕酮;五羟色胺;γ-氨基丁酸

经前烦躁症(premenstrual dysphoric disorder，PMDD)又名经前焦虑障碍、经前心境恶劣障碍，是经前期综合征(PMS)的一种严重类型［1］。PMDD肝气郁证是PMDD的主要证型之一［2］。近年来，对PMDD肝气郁证发病机制的研究尚未确切定论，但已有研究发现该病症涉及内分泌系统、神经系统，与社会、心理、个人生活习惯等因素密切相关，也给我们今后研究PMDD肝气郁证的发病机制提供了可靠线索。笔者通过梳理近几年国内外文献，就PMDD肝气郁证发病机制进展综述如下。

1 激素及其受体是PMDD肝气郁证发病的重要机制

1.1 雌孕等激素分泌异常

王杰琼等［3］发现，PMDD肝气郁证猕猴模型性激素水平的变化在一定程度上说明孕酮(P)水平下降、催乳素(PRL)含量升高和雌二醇(E2)水平下降可能是PMDD肝气郁证的发病机理之一。Bonfiglio JJ等［4］研究表明，皮质醇水平含量升高，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)含量增加，边缘系统中CRH的表达增高也能导致PMDD肝气郁证的发生。高慧等［5］发现，黄体期脱氢表雄酮的增加，孕烯醇酮与别孕烯醇酮的降低，脱氢表雄酮/别孕烯醇酮比值升高，脱氢表雄酮/孕烯醇酮比值升高可能是肝气郁证PMDD患者郁怒的生物学因素之一。Malin Gingnell等［6］发现，PMDD抑郁症状患者卵泡期血清孕酮浓度与黄体期右侧杏仁核活性呈正相关。Segebladh B等［7］研究发现，PMDD抑郁患者机体中四氢孕酮的含量比正常人要高，而患者机体中夜间皮质醇的含量则比正常人少。Cornelius Schüle等［8］通过实验研究发现，四氢孕酮对PMDD肝气郁证的治疗不仅涉及γ-氨基丁酸GABA能机制，可能还包括增强神经再生、髓鞘保护以及对HPA轴功能的调节作用等方面。由此可以看出，近年来对于PMDD肝气郁证指标中雌、孕激素的研究已经取得一定进展，目前国外对四氢孕酮作用机制的研究为PMDD肝气郁证提供了新的线索。

1.2 雌激素受体(ERα和ERβ)表达异常升高

陈志恒［9］通过对肝气郁证模型组大鼠雌激素受体ERβ结合积极性的研究发现，该组大鼠顶叶、额叶区、下丘脑、海马内的ERα蛋白表达水平较正常大鼠显著上升，ER β与雌激素结合激活后能降低5-羟色胺1A受体(5-HT1AR)的活动，使5-HT功能低下，从而形成PMDD肝气郁证。马晶等［10］通过束缚造模法和居住入侵造模法实验发现，PMDD肝气郁证的发生可能与下丘脑、边缘叶、额叶大脑皮层和海马ERα和ERβmRNA表达异常升高(P＜0.05)有关。宋春红等［11］发现，下丘脑 VMH区 ERα、ERβ蛋白表达升高可能是PMDD肝气郁证发病的中枢机制之一。据以上研究不难发现，雌激素受体(ERα和ERβ)表达异常升高，可能是PMDD肝气郁证发病的重要机制。

2 神经递质及其受体水平调节紊乱是PMDD肝气郁证发病的重要机制

2.1 单胺类神经递质5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、肾上腺素(E)含量升高，去甲肾上腺素(NE)含量降低

单胺类神经递质是含有芳乙胺结构的神经递质和神经调质［12］。近年来研究发现，单胺类神经递质对PMDD肝气郁证发病有重要影响。魏盛［13］发现，PMDD肝气郁证组大鼠模型血清中5-HT、DA含量明显升高，NE含量明显降低，脑区中单胺类神经递质含量变化与外周大多相反。张惠云等［14］发现，肝气郁证模型大鼠下丘脑中E、DA及5-HT含量显著升高(P＜0.05或 P＜0.01)，NE水平显著降低，变化在脑中枢的下丘脑和边缘叶尤为明显。毛海燕等［15］通过“颈部带枷单笼喂养法”来复制大鼠肝气郁证模型，同样发现5-HT、DA和E均显著升高，从而揭示了中枢神经系统调节情绪的神经递质水平的变化。Hristina Tovanovica等［16］应用PET技术研究发现，通过对患者卵泡期和黄体期的外背侧额叶皮层、眶额皮层、前扣带皮质、杏仁核、海马等脑区中缝背核的 5-HT 1A受体结合(5-HT1A recep-for binding)对照，结果发现2组受试者两期中缝背核变化比较差异有统计学意义。Gonda X等［17］调查发现，5-HT2A受体与情绪、情感认知和神经内分泌关系密切，PMDD患者雌激素浓度升高，中枢5-HT2A受体表达明显增强，因此5-HT2A被认为与PMDD的抑郁、焦虑、攻击性等症状有密切联系。马晶等［10］研究发现，脑中 5-HT2A受体与血小板 5-HT2A受体的药理学特性以及基因都非常相近，雌激素能增加5-HTT(5-羟色胺转运体)的结合率。5-羟色胺转运体(5-HTT)在5-HT神经传递和女性精神障碍疾病中起重要作用。以上可以看出，雌激素对5-HT系统的影响与PMDD肝气郁证的发生有一定联系。张克升等［18］通过动物实验发现，PMDD肝气郁证模型大鼠脑区5-HTR2C的蛋白表达水平明显降低，说明5-HTR2C与PMDD肝气郁证密切相关。由此我们可以推测，血清中单胺类神经递质如5-HT、DA、E含量升高，NE含量降低，可能是PMDD肝气郁证发病的重要机制。

2.2 γ-氨基丁酸(GABA)及其受体水平调节紊乱

GABA是哺乳动物与成人脑部主要的抑制性神经递质，它参与多种代谢活动。Epperson CN等［19］研究发现，PMDD患者大脑皮质GABA水平均受月经周期调节，大脑皮质GABA神经元功能及神经活性类固醇调节紊乱可能是PMDD发病的病理机制。孙鹏等［20］发现，PMDD肝气郁证可以通过抑制中枢神经系统海马中谷氨酸Glu与γ-氨基丁酸GABA的比值来进行治疗。Backstrom T等［21］发现，内源性GABA的3种作用机制，即直接作用、耐受效应、撤退反应中的直接作用能使机体产生PMDD抑郁型的一些症状。Bckstrm M等［22］发现，四氢孕酮是GABA-A受体的一种强有力的受体激动剂，PMDD抑郁症状是由于四氢孕酮介导GABA-A受体引起的。Nyberg Sigrid等［23］研究发现，许多GABA-A受体激动剂如苯二氮卓、酒精、巴比妥类和神经活性类固醇已被证明对PMDD具有倒U型作用，即双相影响情绪和行为。在较高浓度条件下，这些积极的激动剂能够增强GABA-A的抗焦虑、镇静、催眠、抗癫痫药物的作用和麻醉作用。综上，在GABA及其受体的发病机制研究方面，四氢孕酮的调节作用也越来越受到各界关注。

3 心理和社会影响是PMDD肝气郁证发病的重要方面

高冬梅［24］以845名护士、1420名大学生两个职业群体为目标人群，通过对她们进行研究发现，社会生活事件作为刺激源可以引起PMDD郁怒情志反应，是“阻碍个体愿望实现”导致郁怒产生的充分条件。乔明琦等［25］运用艾森克(成人)人格问卷(EPQ)、自评焦虑量表(SAS)、汉密顿自评抑郁量表(SDS)对PMDD肝气郁证患者进行了个性及情绪评测。研究发现，肝气郁证组在EPQ的N向量中得分高于正常对照组，E向量得分则低于正常对照组，肝气郁证则多抑郁质和内向。张德利［26］对467例女学生调查发现，PMDD发病与个性相关，发病率高但症状较轻。EPQ问卷中还发现，P(精神质)、E(内外向)、L(掩饰)维度与 PMDD呈负相关，N(神经质)维度呈正相关。Seeman MV［27］研究发现，PMDD作为一种身心疾病，多与精神刺激有关，受到不公正对待的女性易发生此病，严重者可能导致精神分裂。Hylan TR［28］等对PMDD患者进行流行病学调查，发现生活事件引发的情绪变化也能导致PMDD抑郁型症状的发生。由此可见，心理和社会因素亦可导致PMDD肝气郁证的发生。Berlin RE等［29］应用The Personality Diagnostic Questionnaire-Revised (PDQ-R)量表进行人格检验，结果提示PMDD抑郁型患者存在人格障碍。从这些研究可以看出，不良心理和社会因素会诱发或加重妇女PMDD肝气郁证的发生。

4 微量元素缺陷是PMDD肝气郁证发病的重要原因

现代研究表明，维生素 B6和维生素E可以改善PMDD的某些症状，因维生素B6是合成DA和5-HT的辅酶。临床研究发现，维生素 B6对减轻PMDD抑郁型症状效果显著，据此推测PMDD肝气郁证患者可能存在缺乏维生素B6［30］。还有研究发现［31］，PMDD患者连续在2个月经周期内服用维生素E，精神和躯体症状能够得到明显改善，推测维生素E缺乏也可能会导致PMDD。其他微量元素镁、钙等缺乏也能引起PMDD抑郁型症状的发生。研究表明［32］，PMDD患者体内镁含量与月经周期有关，镁剂可缓解PMDD患者乳房胀痛、紧张等躯体、精神症状，提示镁含量可能与PMDD的发病相关，因此补充镁对治疗 PMDD有一定疗效。研究发现［33］，内服钙剂有助于维生素对 PMDD的治疗，故推测体内钙离子水平或许影响 PMDD的发病。综上所述，目前对因微量元素缺乏而导致的PMDD抑郁型研究仅是局限在通过临床用药之后症状得到缓解而得出的假设，对其深层次发病机制的研究目前尚未见报道，其微观作用机理尚需进一步研究。

5 其他因素影响PMDD肝气郁证发病机制

李玉真等［34］研究发现，PMDD患者血浆中的前列腺素F2α(PGF2α)水平在黄体期晚期明显低于正常，前列腺素(PGE)在卵泡中期和黄体中期、PGE2α在卵泡中期及血栓素B2(TXB2)在黄体中期和晚期明显高于正常，此结果提示前列腺素代谢异常可能会导致PMDD。另外，酒精、年龄、膳食结构、吸烟、咖啡因的摄入、生产史和月经史、运动、口服避孕药、性生活不节等皆与 PMDD的发病有关。TARAW［35］对11648名18～55岁妇女进行全国健康访问调查，结果表明酗酒、吸烟、肥胖、低水平教育者比没有上述原因者更易有PMDD心理和躯体的不适。E.Oral［36］等研究发现，PMDD组与对照组比较血清脑源性神经营养因子(BDNF)和热休克70kDa蛋白(HSP70)的表达水平有显著升高，并与血清BDNF和HSP70水平呈明显正相关关系。

6 总结

综上所述，PMDD肝气郁证的发病原因依然不能够确定，研究具有多领域、多层次、多环节、多靶点的特点。目前对于该病证的微观指标研究大多是通过动物实验得出的结果，对患病个体病理机制的研究依然不足。故通过对文献梳理、对发病机制归类整理，为以后临床治疗提供理论支持以及实验依据。当前治疗PMDD肝气郁证药物的有效作用靶点尚未达成共识，对PMDD肝气郁证的防治依然未取得突破性进展，这也将是下一步我们要亟待解决的问题。

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Study on the Pathogenesis of Premerstrual Dysphoric Disorder Liver-qi Stagnation Syndrome

ZHANG Zhen，GAO Dong-mei，QIAO Ming-qi△
(Shandong University of TCM，Jinan 250355，China)

Through the preliminary inquiry of pathogenesis of PMDD Liver-qi stagnation syndrome recent years it is found that the key pathogenesis of PMDD liver-qi stagnation syndrome is:female，progesterone secretion abnormally and its receptor(ERα and ERβ)abnormally increased;monoamine neurotrans mitter 5-HT、DA、E content increased，NE content decreased，gamma-aminobutyric acid(GABA)and receptor level adj-ustment disorder;A close relationship with psychological and social factors，trace element deficiency and other aspects.

Premenstrual Dysphoric Disorder;Liver-qi stagnation;allopregnanolone;serotonin;Gamma-aminobutyric acid

R271.11+1

A

1006-3250(2015)06-0768-04

2015-04-07

国家重点基础研究发展计划(973计划)-肝藏象生理病理及情志致病机理研究(2011CB505102)

张 震(1987-)，男，山东潍坊人，在读硕士，从事肝藏象生理病理及情志致病机理研究。

△通讯作者:乔明琦(1955-)，男，教授，博士研究生导师，全国第四届杰出专业技术人才，山东省泰山学者首批特聘教授，从事肝藏象生理病理及情志致病机理研究、情志病证临床诊疗规范研究。