李会琴 任利容

深圳市宝安区妇幼保健院，广东深圳 518000

目前众多研究显示，脂肪组织分泌功能在炎症-胰岛素抵抗-糖尿病病理生理改变中发挥重要作用。脂肪组织有较强的内分泌功能，可分泌出众多脂肪因子，包括瘦素、脂联素、Apline 等。目前临床认为chemerin 还具有促炎作用，并与胰岛素抵抗、肥胖、代谢综合征等有关，本次研究围绕chemerin 与心肌细胞胰岛素抵抗的关系及分子学机制进行分析，旨在为相关临床治疗提供参考依据。

1 Chemerin概述

1.1 Chemerin及chemerin R基因结构、定位

1997 年Nagpal 等[1]在人皮肤角质化细胞与成纤细胞中发现chemerin，后Wittamer 等[2]在2003年首次从卵巢癌患者腹水中纯化提取出chemerin，Meder 等[3]通过反向药物筛选法在同年从肾衰患者血液滤过液中分离出chemerin，随着不断深入的研究，Bozaoglu 等[4]终在2007 年通过信号序列捕捉技术证实其为脂肪细胞因子。人类chemerin 编码基因全长约为3289bp，定位于7q3611，包含5个内含子与6 个外显子，mRNA 长度7342bp。人类chemerin R 包含2 个基因hcmklra 和bc2mklrb，均定位在12qi211222411 中，由2 个内含子和3 个外显子组成，碱基序列共47736 对，mRNA 长度1900bp。近5′端的启动子序列区未见典型TATA 和CCAAT 盒，而存在转录因子Sp1，C/EBP，GATA-1 和GATA-2 等的结合位点[5-6]。

Chemerin 主要结构在不同类生物种类中有高度保守，特别是羧基端。人类chemerinu 结构与不同物种动物之间的氨基酸同源序列不尽相同，例如与猪为84%、大鼠63.%、小鼠66%[7]。其结构类型与杀菌肽、半肽氨酸蛋白酶抑制剂等类似，均利用炭末端处理获得与免疫反应有关的蛋白多肽，但chemerin 二硫键数量达到了3 个，超出杀菌肽和半肽氨酸蛋白酶抑制剂的2 个[8]，chemerin、杀菌肽及趋化因子家族均具有碱性等电位、稳定、低分子量等相似处。

1.2 Chemerin及chemerin R的基因表达

Chemerin 存在于人体众多组织中，但集中表达于白色脂肪组织、肺及肝脏中，实时RT-PCR 检测显示chemerin mRNA 存在于肺、脑垂体、卵巢、皮肤等组织中，而外周血白细胞中未见表达。上述组织中肝脏为血浆chemerin 的主要衍生组织，chemerin R 分布较广，通常在抗原递增细胞中有较高表达，另外在软骨细胞、星形胶质细胞、部分参与免疫调节组织中也有表达。人类与小鼠白色脂肪组织中，有学者通过定量PCR 分析发现，chemerin 和chemerin R 的mRNA 表达较高，且集中在脂肪细胞中表达，而在间质血管细胞中表达较低[9]。有学者诱导及培养3T3-L1 脂肪细胞，使用RT-PCR 方式进行培养，发现小鼠体内存在chemerin 表达，当脂肪分化后0，0.5，1d 的脂肪细胞中表达较弱，而其表达水平与脂肪细胞分化的成熟度呈正相关，最高表达为分化末期，表示chemerin 在评价脂肪细胞分化及成熟程度方面有重要价值。

2 Chemerin与脂肪代谢

脂肪组织是人体重要的内分泌器官，可分泌Apline、瘦素等多种脂肪因子。chemerin 在成熟的脂肪细胞中有较高表达。通过腺病毒载体shRNA阻断prechemerin 可知脂肪细胞发生成熟障碍，表示chemerin 参与脂肪细胞的分化和成熟。有研究显示chemerin 可利用刺激细胞外信号调节激酶1/2 磷酸化达到促溶质目的[10]。Chemerin 促脂溶解作用可增加游离脂肪酸，患者肥胖时，伴随脂肪组织本身脂解程度增强而提高FFA 水平，并且FFA 水平上升可促进chemerin 合成。Muruganandan 等研究得知chemerin 表达水平在脂肪细胞生长过程中显著上升，对脂肪细胞成熟和分化有重要作用。Ress 等[11]研究发现，减肥手术可显著降低肥胖患者chemerin水平。Bozaoglu 等[4]研究显示，3T3-L1 脂肪细胞中chemerin 表达与脂肪细胞分化程度有关，chemerin基因阻断的成熟脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4、瘦素表达下降，证明chemerin 可参与调节脂肪形成及成熟脂肪细胞代谢。另有研究显示，3T3-L1 细胞分化过程及人脂肪细胞成熟过程中，chemerin 水平上升，且在高脂饮食喂养小鼠中表达显著上升，人重组chemerin 能诱导细胞外信号调节激酶磷酸化及已分化3T3-L1 细胞脂解功能[12]。

3 Chemerin与胰岛素抵抗

根据流行病学研究证实，脂肪组织分泌功能受到胰岛素抵抗、代谢综合征、脂肪组织分泌功能异常的影响。Bozaoglu[4]研究发现正常小鼠脂肪组织chemerin 表达显著低于糖尿病小鼠。李莹等[12]对自发性2 型糖尿病大鼠网膜脂肪组织采取 RT-PCR检验，结果显示糖尿病或肥胖大鼠chemerin 水平高于正常大鼠。Matthew 等将外源性chemerin 注入糖尿病及肥胖小鼠，发现可通过降低组织摄取葡萄糖、血清胰岛素水平从而加剧其糖耐量受损情况。国内研究发现，体脂成分、肥胖、胰岛素抵抗是chemerin 水平上升的独立因素[13]。上述研究均说明chemerin 参与胰岛素抵抗的发病。同时chemerin 还可增强胰岛素的敏感性。对此，Takahashi 等[14]通过重组人chemerin 对3T3-L1 脂肪细胞进行处理，脂肪细胞对葡萄糖的摄入量上升41%，同时胰岛素受体-1 的磷酸化水平上升，表明chemerin 在3T3-L1 脂肪细胞中可提高胰岛素刺激的葡萄糖转运水平，增强胰岛素敏感性，chemerin可进一步加剧糖耐量异常。Bozaoglu 等[4]研究发现，BMI、胰岛素（空腹）、血糖（空腹）、血压及血三酰甘油水平越高，血浆chemerin 水平就越高。国内研究显示，糖耐量正常肥胖者血浆chemerin 水平显著高于正常人，表示chemerin 参与代谢综合征及肥胖的病理生理改变中[15]。Ernst 等[16]研究发现chemerin可加重糖耐量异常，抑制外周组织摄取血糖。关亚群等[17]对我国维吾尔族代谢综合征患者的脂肪组织chemerin 及网膜chemerin 表达进行研究，胰岛素抵抗人群chemerin 含量显著高于胰岛素敏感人群。Chemerin 表达可能导致骨骼肌细胞产生IR。经葡萄糖摄取实验显示，人原代骨髓肌细胞中，chemerin降低了胰岛素刺激闭葡萄糖摄取量，表示骨骼肌细胞，chemerin 降低胰岛素刺激葡萄糖摄取量，表示骨骼肌细胞，chemerin 可抑制胰岛素刺激葡萄糖专员水平，最终发生胰岛素抵抗。另据大量研究显示，当chemerin 浓度上升时，葡萄糖摄取率及AMPK 磷酸化水平可出现下降，表示chemerin 可诱导心肌细胞产生胰岛素抵抗。

4 Chemerin与炎症反应

Chemerin 有促炎和抗炎的双重作用，经过众多的实验发现chemerin 在肥胖、卵巢癌、肺炎等疾病中高表达，因此其可能存在炎症机制。机体在正常情况可不断分泌 prechemerin，但机体发生酸中毒、缺氧、损伤或炎症时，血管内皮细胞异常表达，进而导致一系列病理、生理改变，使抗凝、促凝、凝血因子、纤维蛋白溶解酶等水平上升，上述物质可加快prechemerin 活 化 转 变 为chemerin，chemerin 具有抗炎、促炎的多重作用。Cash 等[18]通过研究证实，Chemerin 肽段具有抗炎特征，可在巨噬细胞、幼稚型树突状细胞或3T3-L1 脂肪细胞中高表达，其作为抗原递呈细胞参与炎症发生、抗炎、免疫反应等众多环节。Lehrke M 等[19]对肥胖患者血浆Chemerin 表达水平和 IL-6、TNF-α、CRP 水平呈正相关，同时 IL-6、TNF-α 可增强Chemerin 表达，上述观点同样表示Chemerin 可能参与炎症反应。

另外Chemerin 与其受体ChemR23 同样具有一定的抗炎作用，Cash 等[18]通过研究发现，半胱氨酸蛋白酶对小鼠进行处理中，pro-chemerin对chemerin 可产生刺激作用，使其出现较强的抗炎特性。鼠chemerin14 肽浓度为10pmol 时可显著抑制巨噬细胞，但无法缓解酵母多糖诱导的敲除CMKLR1 小鼠的腹膜炎，表示抗炎作用主要依靠CMKLR1。刘明等[19]研究发现，CRP 水平与chemerin 有相关性。Lehrke 等[20]通过对chemerin血清浓度和炎症介质的关系研究发现，CRP、TNF-α、IL-6 水平越高，chemerin 浓度越高，且与具有血管保护作用的HDL-C 呈负相关。所以可通过研究糖代谢和炎症的双重途径导致胰岛素抵抗，另外chemerin 可诱发游离脂肪酸大量释放从而加重IR。

5 Chemerin与血压

Chemerin 可能成为新的血压调节因子，Goralski 等[21]研究显示，2 型糖尿病合并高血压患者的血浆水平显著高于2 型糖尿病未合并高血压组和糖耐量正常组。另有研究显示chemerin 和chemerin R 相结合后可起到活化细胞内抑制性G蛋白的目的，同时可抑制腺苷酸环化酶的活性，进而减少cAMP 聚集，对细胞内钙离子释放产生诱导，增加细胞内钙离子浓度水平，诱发血管收缩[22]。同时chemerin 结构与和激肽原、抗菌肽相关，激活原蛋白水解产物为血管活性肽缓激肽，同时在肾脏中chemerin水平表达较高，肾脏对血压有重要影响[23]。但目前对chemerin 在血压调节中的分子机制尚未有定论，需今后深入研究。

综上，chemerin 在肥胖、炎症及胰岛素抵抗中发挥关键作用，考虑其通过参与脂肪细胞代谢或者炎症等机制对胰岛素产生抑制作用，而原理并非独立存在，是各种介质相互作用的结果。今后仍需进一步加深对chemerin 和胰岛素抵制机制的研究，从而为高血压、糖尿病等代谢类疾病的治疗提供重要的干预靶点。

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