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芹菜素现代给药系统研究现状

2015-01-23于世龙李冰菲朱艳华阎雪莹

中国医药科学 2015年3期
关键词:环糊精芹菜脂质

于世龙 苏 慧 李冰菲 朱艳华 阎雪莹

黑龙江中医药大学药学院,黑龙江哈尔滨 150040

芹菜素(apigenin、4,5,7-三羟基黄酮)又名芹黄素,广泛存在于多种水果蔬菜、豆类和茶叶中,以芹菜中的含量最高。它是从伞形科植物旱芹(Apium graveolens L.var.dulce DC.)叶中经过醇提、萃取、层析、结晶等工序获得的一种黄酮类成分[1]。具有多种药理活性作用,如抗肿瘤[2]、降血压扩张血管[3]、调血脂和抗动脉粥样硬化[4]、抗氧化[5]、对脑缺血-再灌注损伤的保护[6]、镇痛消炎[7]、类雌激素作用[8]等。纯品芹菜素呈黄色针晶,熔点345 ~350℃,几乎不溶于水,部分溶于热乙醇溶剂,溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和稀KOH 溶液[9]。然而由于芹菜素水溶性差,限制其推广和应用。本文对近年来国内外学者对芹菜素开发的新机型作一概述。

1 固体分散体与磷脂复合物

固体分散体(SD)系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系[10]。药物在载体中的粒径在0.001 ~0.1mm 之间,主要用于加速和增加难溶性药物的溶出,提高其生物利用度。常用到的固体分散体载体材料可以分为三大类:水溶性载体材料,例如聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、表面活性剂、有机酸、糖与醇等;难溶性载体材料,例如纤维素、聚丙烯酸树脂等;肠溶性载体材料,例如纤维素类和聚丙烯酸树脂类。刘雅莉[11]将药物与PVPK30 的配比为1 ∶9,以无水乙醇为反应溶剂,溶剂法制备芹菜素固体分散物。其固体分散体在水中的溶解度为426.14μg/mL,比原料药在水中的溶解度(1.35μg/mL)高出300 多倍,可以增强药物体内的吸收。芹菜素固体分散体在家兔体内的药动实验显示,药时曲线下面积AUC0 →t 为214.71(μg·min)/mL,经过剂量折算后AUC0 →t 是原料药的三倍,相对生物利用度为300.92%。

磷脂是生物膜的重要组成部分,磷脂与药物在一定条件下复合形成磷脂复合物[12](phytosomes或phospholipid complex);其理化性质和生物特性较原化合物均有不同程度的改变,具有较强的亲脂性,可有效的促进药物在胃肠道内的吸收,提高生物利用度;增强药物的药理作用及疗效;延长药物的作用时间;降低药物的毒副作用;减轻胃肠道刺激性等。刘雅莉[11]将芹菜素与大豆磷脂按1 ∶4混合在四氢呋喃为溶剂反应温度为40℃的条件下制备成磷脂复合物。这种磷脂复合物在水中溶解度(8.59μg/mL)比原药高出约6 倍多显著地提高了在水中的浓度。药时曲线下面积AUC0 →t 为121.5(μg·min)/mL,经剂量折算后AUC0 →t 是原料药的近两倍,相对生物利用度为170.34%。

2 纳米囊的研究

纳米囊(Nanocapsules)属于纳米粒的一种,是将固体药物或液体药物作囊心物包裹而形成的药库型球形的纳米粒,是由天然或合成的高分子薄层聚合物膜包裹的,油性或水性核心所组成的一类亚显微胶状药物载体系统(10—1000nm)[13]。

王超[14]通过相转化法制备成的芹菜素纳米囊在透射电镜下呈类球形,分散性良好,无黏连,颗粒大小均匀,表面圆整,粒径为46.1nm,包封率为95.7%,载药量为1.26%,Zeta 电位为-28.18mV,PDI(多分散指数)为0.271,胶体溶液中药物浓度为5.88mg/mL,显著提高了药物在水中的分散或溶解程度,在体外释放研究中符合一级动力学方程。大鼠在体灌流技术,对AP-LNC 在大鼠胃肠道的吸收特性进行了研究。大鼠小肠吸收动力学试验表明药物吸收呈一级吸收动力学,吸收机制为被动扩散。通过考察了芹菜素纳米囊在整个小肠段的吸收百分率,结果表明在十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收百分率相近,类脂纳米囊的肠吸收不具有部位特异性。刘丹等[15]用Tween80 和Myrij52 作为成囊的材料,采用乙醇注入法制备芹菜素囊泡,用微柱离心法测定芹菜素囊泡的包封率。得到囊泡包封率为69.48%,平均粒径为148nm,透射电镜下观察显示呈类球形,在pH 值为7.4 的磷酸盐缓冲液中体外释药行为符合一级动力学方程。体内药动结果显示[16]经尾静脉给予剂量为2mg/kg 的芹菜素注射液和芹菜素囊泡注射液,体内药动结果显示,与注射液组相比,芹菜素囊泡组t1/2延长了2.02倍,AUC0-∞增加了1.85 倍,MRT0-∞增加了2.16倍,芹菜素囊泡在肝、肺、脑部AUQ(are under the amount of drug vs time curve,Q=C×V)显著增加,在心脏、肾脏AUQ 减小。芹菜素囊泡明显延长了芹菜素在体内的循环时间,降低了药物在心、肾的蓄积,使得为临床提供安全有效的芹菜素制剂成为可能。

3 固体脂质纳米

固体脂质纳米粒[17](SLN)是指粒径在10 ~1000nm 之间的固态胶体颗粒,它以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、单硬脂酸甘油酯等为载体,将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成固体胶粒给药系统,是一种可替代乳剂、脂质体和聚合物纳米粒的新型胶体给药系统。具有毒性低、生物相容性好、生物可降解的优点,可以控制药物释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等优点。可通过高压乳匀法进行大规模生产。另有制备方法为乳化沉淀法,微乳法等。

刘仁[18]采用热融超声分散法制备芹菜素固体脂质纳米粒,将温度控制在75℃,使药物和脂质混合熔融。将乳化剂加入水中作为水相,加热到75℃。磁力搅拌下将热的水相滴加入油相分散成初乳,滴加速度10mL/min,滴加完毕后,搅拌5min,然后将初乳超声8min,即制备成功。得到的芹菜素固体纸质纳米粒的平均粒径为135nm,Zeta 电位在-18.90mV 左右,包封率为63.41%,载药量是0.375%,体外释放结果表明符合一级释放模型。口服药动学显示,芹菜素固体脂质纳米粒组的平均AUC0-t 为17.337(μg·h)/mL,而对照组为5.3(μg·h)·h/mL。纳米粒组的Cmax为3.07(μg·h)/mL,明显高于对照组的1.544(μg·h)/mL,与药物混悬液组相比,Ap-SLN 组生物利用度显著提高,其相对生物利用度为327%。

4 环糊精包和物的研究

环糊精作为一种重要辅料,已广泛用于医药、食品、化装品、色谱分析等多个领域。β-环糊精[19](β-Cyclode x t rin 缩写:β-CD)是白色的结晶状粉末,由7 个葡萄糖单位经α-1,4 糖键连接成环形结构,具环状中空筒型、环外亲水、环内疏水的特殊结构和性质。其环状结构和疏水性内腔可以包结不同化合物,客体分子进入环糊精空腔,由于微环境的变化,其物理化学性质发生明显变化。制备方法有饱和水溶液法、超声法、研磨法、胶体磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。具有增加药物稳定性、增加药物溶解度及生物利用度、掩盖不良气味、减少或消除药物的毒性、液体药物固化、作为缓释和靶向制剂载体等特点。

徐亚维[20]将芹菜素与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1 ∶3,乙醇浓度为50%,包合温度为50℃,包合时间为1h 时,达到最好包合效果,此时按最佳工艺条件制备包合物的包合率为42.8%。得到一条适合芹菜素-羟丙基-β-环糊精包合物的最佳制备工艺,为芹菜素的应用开发提供一点理论基础。

5 PLGA纳米粒的研究

聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-coglycolicacid),PLGA]是一类可生物降解的高分子聚合物[21],具有良好的生物相容性,被广泛的应用于微球、微囊、纳米粒、微丸、埋植剂以及膜剂等的制备[22],可以延长药物在体内的作用时间,提高了药物的生物利用度。目前关于PLGA 作为抗肿瘤类药物载体的研究已取得了可喜进展,部分PLGA 药物投递系统已走向临床应用。Sreemanti 等[23]通过溶剂置换法制成了芹菜素的PLGA 纳米粒,平均粒径102.4nm,电位为-12.1mv,其载药量3.8%,包封率87.2%,体外释放72h 的累积释放率达到87.2%,在接种皮肤癌肿瘤小鼠给药组的肿瘤抑制效果比未接种的效果要好。

6 芹菜素胶束的研究

纳米胶束是由具有亲水基团和疏水基团的两亲嵌段共聚物在水中自组装形成的纳米级大小的核-壳型胶束[24]。Zhai 等[25]制成了芹菜素胶束,平均粒径16.9nm,包封率96.36%,载药量1.32%,体外药物释放36h 的累积释放率近84%,显示出缓释效果。细胞毒性实验表明,芹菜素胶束的细胞毒性对HepG2 和MCF-7 癌细胞体外抑制率显着高于游离药物。

综上所述,目前对于芹菜素的新剂型已经有了广泛的研究,其中在水中分散程度最好的为纳米囊(5.88mg/mL),固体脂质纳米粒的相对生物利用度最高为327%,包封率(96.36%)最高的是芹菜素胶束,具有明显抗癌效果的为PLGA 纳米粒。这些芹菜素的新型制剂都各有其独特的优点,但是这些新剂型也有不足之处,在水中浓度高的纳米囊载药量过低(1.26%)在给药过程中是否会因为辅料过多造成一些不良反应;生物利用度高的固体脂质纳米粒是否具有对癌细胞有抑制作用;包封率高的胶束载药量低,在体外具有较好的癌细胞抑制作用,但是在体内是否也能有较好的作用;在小鼠体内有较好抑瘤作用的PLGA 纳米粒,载药量过低辅料过多,在体内会造成辅料过多产生一些不良反应的影响。其中这些新剂型存在许多问题需要解决,制备过程复杂,成本较高,距离工业化大生产还一定的距离。对于未来的芹菜素制剂要求具有高载药量和包封率、良好的生物利用度、缓释效果、降低不良反应的可能性。

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