中药大黄在急性胰腺炎治疗中的临床应用

2015-01-21杨芳勇王丽娜岳小强杜奕奇

中华胰腺病杂志 2015年3期

杨芳勇王丽娜岳小强杜奕奇

中药大黄在急性胰腺炎治疗中的临床应用

杨芳勇王丽娜岳小强杜奕奇

急性胰腺炎( AP)是指多种病因引起的胰酶激活，继以胰腺局部炎症反应为主要特征，伴或不伴有其他器官功能改变的疾病。临床上，大多数患者的病程呈自限性，20%～30%患者临床经过凶险，称为重度急性胰腺炎(SAP)，总体病死率为5%～10%[1]。中医药治疗AP有悠久的历史和丰富的经验，中药大黄显现出良好的辅助治疗作用，用于治疗AP安全、有效，因而越来越受到重视。2013年的《中国急性胰腺炎诊治指南》中明确指出可结合中医中药治疗AP，并强调单味药大黄被临床证实有效[2]。

AP属中医学“腹痛”、“胃脘痛”、“胃心痛”、“结胸”、“胰瘅”“脾心痛”等范畴。其病机多因过食辛辣肥甘，暴饮暴食，饮酒过度，情志失调，气机不畅等多种因素，导致肝胆疏泄失司，胃肠熟腐传导失司，实热内积，湿热邪毒壅积，腑气不通，不通则痛。根据“六腑以通为用”、“通则不痛”的理论，治宜通腑泻下、清热解毒、化瘀导滞。大黄是蓼科植物，药用部分是大黄的根茎，始载于《神农本草经》，认为“大黄，味苦，寒，下瘀血，血闭，寒热，破癥瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。其味苦性寒，具有泻下攻积、泻火解毒、凉血止血、活血祛瘀、清泻湿热之功。

一、大黄对AP的作用

现代研究表明，大黄中含有的蒽醌甙、双蒽酮甙、大黄酚、大黄素、大黄酸等有效成分对血液系统、免疫系统以及消化系统都有一定作用。大量的基础实验及临床试验表明，大黄治疗AP的主要机制可能包括下列方面：抑制胰酶的分泌；保护胃肠黏膜屏障；改善胰腺微循环；减少SAP时各种炎症细胞、细胞因子和炎症介质的激活和释放，从而对多种脏器起保护作用[3-4]。

宁建文等[5]通过大鼠实验得出大黄素(大黄的主要成分)通过抑制肠黏膜上皮细胞过度凋亡，上调血清瘦素水平,达到维持肠黏膜屏障完整性的功效,进而抑制SAP细菌内毒素易位。刘晓红等[6]也认为大黄可有效改善大鼠急性出血性胰腺炎的严重程度,与抑制胰腺炎性反应、改善胰腺血流量和抑制胰酶分泌、促进胰液引流等多靶位作用有关。

二、药用品种

大黄为四大最常用的中药之一，《中国药典》收载有生大黄、酒大黄、熟大黄及大黄炭4种炮制品。生大黄性味苦寒，气味重浊，走而不守，最善泻热通肠、凉血解毒，常用于实热便秘，热毒壅盛；正如《本草正义》：“大黄，欲速者生用，泡汤便服；欲缓者熟用，和药煎服。”

李燕等[7]通过动物实验证明，大黄4种炮制品提取物均有一定的泻下作用，但泻下作用强度有所不同。生大黄泻下效力最强，酒大黄次之，而熟大黄和大黄炭作用最弱。此外还发现各炮制品均能明显抑制大鼠结肠壁细胞Na+-K+-ATP酶活性，其中生大黄的抑酶作用强于其他。结合现代药理学的认识，大量的动物实验也证实生大黄的解热作用强于熟大黄和大黄炭[8]。此外肖碧琼[9]还通过实验得出生大黄具有较为明显的抑菌作用，而且比酒大黄和熟大黄效果更为显著。从传统中医理论及现代药理研究结果可见临床使用大黄辅助治疗AP应使用生大黄。

三、应用时间

大黄辅助治疗AP的疗效虽然得到临床医师的认可，但临床的应用时间不是非常明确。姚圣华等[10]临床观察的结果提示，发病后12 h应用清胰汤及生大黄灌肠治疗可显著降低患者血清TNF-α和C-反应蛋白水平，缩短患者的腹痛缓解所需天数，减少患者住院天数和降低住院费用。因此，对SAP患者应早期给予生大黄灌肠及清胰汤胃管注入，以达到减轻炎性因子“瀑布样效应”的作用。郑世华等[11]也发现虽然经鼻空肠、灌肠、灌胃3种方式注入大黄均能有效降低血中TNF-α、IL-6、IL-8水平；早期升高、晚期降低IL-10水平，但是无论经何种途径注入大黄治疗SAP，均需早期应用，以利于减少炎症递质和升高抗炎细胞因子。因此，一般认为发病后应尽早使用大黄，以尽快解除肠麻痹、恢复肠道功能，而具体要用多久则以能不依赖灌肠而正常排便为宜。

四、具体剂量

药物剂量是中药应用的关键点，大黄辅助治疗AP也不例外。经典的大黄用法为15 g灌胃或灌肠，而有人研究不同剂量大黄灌胃，结果表明30 g效果最佳。如包华东等[12]通过大黄不同剂量(10、20、30 g)治疗AP的疗效比较，大黄30 g组与20 g组、10 g组比较疗效更佳，因此可推断大黄30 g/d是治疗AP的最佳剂量。

然而赵艳梅等[13]基于张锡纯在《医学衷中参西录》中论述的“大黄之力虽猛，然有病则病当之，恒有多用不妨者……盖用药以胜病为准，不如此则不能胜病，不得不放胆多用也”的经验，通过临床观察得出生大黄剂量越大，SAP患者肠道功能恢复越快，且无明显不良反应。提示临床在治疗SAP时使用剂量可加大至3 g·kg-1·d-1。邹式炉等[14]认为SAP因肠功能差、腹胀及肠麻痹，大黄的用量应比其他疾病加大才能起作用。使用剂量应以出现腹泻为目的。首次用量30～60 g，监护中如发现服药6～8 h无排便、排气，重复1剂，大黄增至60～90 g，每日大黄总剂量可达90～150 g，出现腹泻后视病情逐渐减量。彭雷等[15]在临床中使用300 g大剂量生大黄治疗SAP，发现72 h及7 d时Ranson及APACHEⅡ评分与普通剂量生大黄治疗无明显差异，但患者第一次自主排便时间及腹痛缓解时间缩短，认为大剂量大黄治疗SAP在缓解腹胀及腹痛方面疗效好。然而李果等[16]通过大黄炮制品认为生大黄气味重浊,走而不守,直达下焦,泻下作用竣烈,易伤胃气，故用量也不宜过大。张浩等[17]也根据大黄治疗剂量不同分为3组(30、60、90 g/d)，通过胃管注入治疗，认为一般情况下治疗SAP以60 g/d大黄为比较合适的剂量，既能达到治疗效果，也不至于出现严重腹泻等并发症。尽管关于大黄辅助治疗SAP的临床具体应用剂量争议较大，也很难达成共识，但从大黄应用的有效剂量及不良反应看，应以最新版的《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见》推荐的生大黄15 g，胃管内灌注或直肠内滴注，每日2次为宜[18]。

五、给药途径

AP的治疗中强调让“胰腺休息”，是针对胰腺外分泌三相的理论提出的。多项试验证明，避开胃和十二指肠将液体直接注入空肠，对胰腺外分泌无明显影响。经鼻空肠管途径则使药物避开了胃及十二指肠黏膜，避免了胃期胰液分泌，有效地减少了肠期胰液分泌，尽可能地实现了让"胰腺休息"。近年来经鼻空肠管进行肠内营养以及应用中药大黄治疗SAP在临床实践中已经得到肯定，越来越多的专家认为SAP患者经鼻空肠实施早期肠内营养治疗不但可以减少感染及并发症的发生率，而且可以降低在ICU机械通气时间、医疗费用、住院日及病死率，是安全有效且经济的治疗方法[19-21]。研究也发现，早期给予肠内营养加大黄治疗能明显改善腹胀、腹痛症状，肛门排气早，可以早期促进SAP患者肠道功能恢复，保护肠道黏膜，降低并发症发生率且安全[22]。

邓彬等[23]通过临床观察得出，鼻空肠管途径应用大黄能更有效地控制SAP的全身炎症反应，缩短病程。马鹏等[24]通过对77例SAP患者对比研究经鼻胃管和经鼻空肠管两种途径注入大黄辅助治疗SAP的疗效，发现经鼻空肠管注入大黄能更有效缓解SAP患者的病情。胡明玉等[25]通过临床观察发现，SAP治疗中，相对于经胃管给药，大黄经鼻空肠管给药可以明显缩短腹胀缓解时间、肠鸣音恢复时间、恢复排便排气时间，明显降低腹腔穿刺液淀粉酶含量，明显减少患者的继发感染率、平均住院日。黄慧峰等[26]通过临床试验得出经空肠管灌注30 g大黄治疗SAP能有效控制全身炎症反应，缓解临床症状及肠道功能，缩短病程，值得临床推广。因此，经鼻空肠管给予大黄是值得推荐的给药途径。

临床上大黄辅助用于治疗AP以经验性用药为主，主观性、随意性较大，为达到既体现中医药特色又遵循现代医学量化、标准化的要求，还需要对大黄在AP治疗中的作用和机制开展系统研究。希望今后开展更多高质量的临床研究，以期得出具有指导意义的结论，对中药大黄辅助治疗AP作进一步的规范。

[1] 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组，《中华胰腺病杂志》编辑委员会，《中华消化杂志》编辑委员会.中国急性胰腺炎诊治指南(2013，上海)[J].中华胰腺病杂志,2013,13(2):73-78.

[2] 陈祥建，曾其强，王海波，等.大黄对重症急性胰腺炎治疗价值的系统评价[J].医药导报,2008,27(5):549-552.

[3] 胡铭洋，彭燕.大黄治疗重症急性胰腺炎的研究进展[J].现代消化及介入诊疗,2013,18(5):305-309.

[4] Zhao YQ, Liu XH, Ito T, et al. Protective effects of rhubarb on experimental severe acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol, 2004, 10(7):1005-1009.

[5] 宁建文，季峰，骆丹东，等.大黄素对重症急性胰腺炎大鼠肠粘膜屏障细胞凋亡和血清瘦素表达的影响[J].中西医结合学报, 2009,7(12):1167-1172.

[6] 刘晓红，赵雩卿，钱家鸣.大黄对大鼠急性出血性胰腺炎的影响[J]. 中华消化杂志，2004,24(1):14-17.

[7] 李燕，隋峰，刘亮亮，等.大黄各炮制品提取物泻下作用的比较研究[J].中国实验方剂学杂志, 2011,17(17):151-154.

[8] 隋峰，闫美娟，林娜，等.大黄不同炮制品解热作用及机制研究[J]. 中国实验方剂学杂志，2012,18(15):157-170.

[9] 肖碧琼.大黄不同炮制品提取物的体外抑菌作用分析[J].现代诊断与治疗,2013,24(7):1555-1556.

[10] 姚圣华，朱阳春，李淑德.清胰汤及生大黄灌肠治疗重症急性胰腺炎最佳应用时间探讨[J].中华胰腺病杂志,2008,8(5):324-325.

[11] 郑世华，仝巧云，朱宗耀，等.不同途径注入大黄对重症急性胰腺炎患者细胞因子的影响研究[J].中国危重病急救医学,2011,23(7):437-438.

[12] 包华东，雷挺，周晓初.不同途径及剂量应用大黄辅助治疗急性胰腺炎的效果分析[J].罕少疾病杂志,2011,18(4):35-38.

[13] 赵艳梅，菅志远，王好，等.不同剂量的生大黄对重症急性胰腺炎肠道功能恢复的影响[J].中国普通外科杂志,2012,21(9):1158-1160.

[14] 邹式炉, 杨炎辉, 华木旺. 中西医结合治疗重症急性胰腺炎大黄剂量探讨 [J]. 中国中西医结合急救杂志,2000,7(2):77.

[15] 彭雷，黄光明. 不同剂量生大黄在重症急性胰腺炎治疗中的疗效观察[J].现代医药卫生,2011,27(24): 3720-3721.

[16] 李果,张的凤,余润民，等.中药大黄的炮制历史沿革[J].中西医结合学报,2008,6(11):1184-1189.