李开春 李平

·综述与讲座·

转移性胰腺癌的药物治疗进展

李开春 李平

2011年全球癌症统计[1]，发达国家胰腺癌发病率位居第9位，死亡率位居第5位(男)和第4位(女)。2013年我国癌症统计[2]，胰腺癌发病率位居第7位，死亡率位居第6位，且发病呈上升趋势。

2014年美国国家综合癌症网(NCCN)指南建议，对于转移性胰腺癌患者，建议行静脉化疗(1类推荐)或者入组临床研究。胰腺癌患者药物治疗主要涉及氟尿嘧啶类、吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、铂类以及靶向药物厄洛替尼等。

一、转移性胰腺癌的一线化疗

Sultana等[3]荟萃分析51个随机对照研究共9 970例局部晚期和转移性胰腺癌患者，发现相对于最佳支持治疗，化疗能够显著提高生存率(HR=0.64)。2014年，美国NCCN指南推荐的一线化疗方案包括吉西他滨单药(1类推荐)、吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇(1类推荐)、氟尿嘧啶、伊立替康+奥沙利铂联合方案，即FOLFIRINOX方案(1类推荐)，吉西他滨为基础的联合化疗(2A类推荐)。

1．单药吉西他滨(GEM)：1996年，美国学者进行了吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌的注册研究[4]。随机将126例晚期胰腺癌患者分为吉西他滨单药组或5-FU单药组。主要终点为临床受益反应(clinical benefil response, CBR)。结果显示，吉西他滨组CBR达23.8%，显著优于5-FU组的4.8%(P=0.0022)。此外，吉西他滨组的总生存期(overall survival, OS) 5.65个月显著优于5-FU组的4.41个月(P=0.0025)。随访1年时，吉西他滨组仍有18%的患者生存，而5-FU组1年生存率仅为2%。该注册研究奠定了吉西他滨在这一领域中的金标准地位，成为胰腺癌药物治疗史上的里程碑。基于该研究结果，1996年美国FDA批准单药吉西他滨用于晚期胰腺癌的一线治疗。注册研究推荐：单药吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，每周1次，连续给药7周，休息1周，然后每周1次，连续给药3周，休息1周，每4周重复，直至疾病进展或者不能耐受的不良反应。

2．吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇：基于MPACT研究[5-6]，2013年9月美国FDA批准白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨用于转移性胰腺癌患者的一线化疗。MPACT研究[6]共入组861例初治转移性胰腺癌患者，随机接受白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨化疗，或者吉西他滨单药化疗。

主要研究终点为OS。结果表明，联合化疗组中位OS为8.5个月，单药组为6.7个月(HR=0.72，P<0.001)。两组的有效率(RR)分别为23%和7%(P<0.001)。最常见的3～4级不良事件为中性粒细胞减少(联合化疗组38%比单药组27%)，乏力(17%比7%)，神经病变(17%比1%)。两组患者发热性中性粒细胞减少事件分别为3%与1%。尽管相对于吉西他滨单药化疗组，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨组的中位OS仅仅延长1.8个月，但对于治疗棘手的晚期胰腺癌而言仍是不小的进步。MPACT研究推荐：白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2，静脉滴注，第1天、第8天、第15天，之后为吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，第1天、第8天、第15天，每4周重复。直至疾病进展或者不可耐受的不良反应。

3．FOLFIRINOX方案：Conroy等[7]共入组342例转移性胰腺癌患者，随机进入FOLFIRINOX方案化疗组或者吉西他滨单药化疗组。主要研究终点为OS。结果表明，FOLFIRINOX组的中位OS为11.1个月，吉西他滨组为6.8个月(HR=0.57，P<0.001)。FOLFIRINOX组客观有效率为31.6%，吉西他滨组仅为9.4%(P<0.001)。FOLFIRINOX组有更多不良反应，5.4%患者出现发热性中性粒细胞减少。与单药吉西他滨相比，FOLFIRINOX方案表现出生存优势，但同时毒性也增加。对于一般状态评分良好的转移性胰腺癌患者而言，FOLFIRINOX方案是一种治疗选择。基于该研究，2014年美国NCCN指南推荐的一线化疗方案包括FOLFIRINOX方案(1类推荐)。FOLFIRINOX方案推荐：每周期第1天，奥沙利铂85 mg/m2、伊立替康180 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2、5-FU 400 mg/m2静脉推注，之后5-FU 2 400 mg/m2持续静脉滴注46 h，每2周重复，直至疾病进展或者不能耐受的不良反应。

4．替吉奥胶囊(S-1)：2011年ASCO年会上日本学者报道了Ⅲ期GEST研究[8]，共入组834例初治局部晚期或转移性胰腺癌患者，随机进入吉西他滨单药对照组、替吉奥单药组(非逆效性比较)和吉西他滨联合替吉奥组(优效性比较)。主要研究终点为OS。3组中位OS分别为8.8、9.7、10.1个月。与吉西他滨单药对照组相比，替吉奥单药组非逆效性得以验证，即替吉奥不比吉西他滨差(HR=0.96，P<0.001)；吉西他滨联合替吉奥组优效性没有得到验证，即联合用药并不比吉西他滨单药好(HR=0.88，P=0.15)。替吉奥成为除吉西他滨外首个被证实在晚期胰腺癌单药治疗中有效的药物。但替吉奥与吉西他滨联合治疗对患者生存的改善仍未能超过吉西他滨单药治疗(P=0.15)。GEST研究推荐：替吉奥单药80 mg/d或100 mg/d或120 mg/d(根据体表面积)，口服，连服4周，休息2周，每6周重复，直至疾病进展或者不能耐受的不良反应。

2011年ASCO年会上日本学者同时报道了Ⅲ期GEMSAP研究[9-10]。共入组552例局部晚期或转移性胰腺癌患者，随机进入替吉奥联合吉西他滨化疗组和单药吉西他滨化疗组。主要研究终点为无进展生存期(progression free survival, PFS)。结果表明，联合组和单药组的中位PFS期分别为5.4个月和3.6个月(P=0.036)，中位OS分别为13.5个月和8.8个月(P=0.104)。该研究同样表明，替吉奥联合吉西他滨较吉西他滨单药治疗并无显著的生存获益。亚组分析显示，对于KPS评分为100的患者，联合组OS显著延长(15个月对8.5个月，P=0.011)。说明只有体能状态评分相当好的患者，联合化疗方案才能有所获益，这点与吉西他滨联合卡培他滨[11]、吉西他滨联合顺铂[12-13]、吉西他滨联合奥沙利铂[14-15]等临床研究类似。

5．吉西他滨为基础的联合化疗：吉西他滨是晚期胰腺癌的主要治疗药物，然而现有众多临床研究表明，吉西他滨为基础的联合化疗方案未能提高总生存期。Cunningham等[11]比较吉西他滨加入卡培他滨一线治疗晚期胰腺癌患者是否优于单药吉西他滨。共入组533例局部晚期或者转移性胰腺癌患者，随机接受吉西他滨联合卡培他滨化疗或者吉西他滨单药化疗。主要研究终点为OS。结果表明，两组OS无明显差异(HR=0.86，P=0.08)。Colucci等[13]比较吉西他滨加入顺铂一线治疗晚期胰腺癌患者是否优于单药吉西他滨。共入组400例局部晚期或者转移性胰腺癌患者，随机接受吉西他滨联合顺铂化疗或者吉西他滨单药化疗。主要研究终点为OS。结果表明，联合组和单药组中位OS分别为7.2个月和8.3个月(HR=1.10，P=0.38)。相对于吉西他滨单药，吉西他滨联合顺铂化疗并没有带来生存获益，而且联合化疗组具有更多的血液学毒性。Poplin等[14]比较吉西他滨加入奥沙利铂一线治疗晚期胰腺癌患者是否优于单药吉西他滨。结果表明，相对于单药吉西他滨，吉西他滨联合奥沙利铂并没有提高生存和改善症状，而且不良反应增加。2013年，Ciliberto等[16]在《欧洲癌症杂志》发表的荟萃分析共纳入34个临床研究10 660位晚期胰腺癌患者。结果表明，相对于单药吉西他滨，吉西他滨联合化疗具有微弱的生存优势(HR=0.93，P=0.001)，然而治疗相关的不良反应明显增加。2014年美国NCCN指南推荐：经选择的一般状况评分较好的转移性胰腺癌患者可一线选择吉西他滨为基础的联合化疗方案(2A类推荐)，一般状况评分欠佳的患者建议吉西他滨单药化疗(1类推荐)。

二、转移性胰腺癌的靶向药物治疗

2014年美国NCCN指南推荐的靶向药物只有吉西他滨联合厄洛替尼(1类推荐)，其他如西妥昔单抗、贝伐单抗、索拉菲尼等并未推荐。

1．厄洛替尼(erlotinib，特罗凯)：2005年ASCO年会上加拿大国立癌症研究所(NCIC)报道了Ⅲ期PA.3研究[17]。共入组569例无法手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者，随机进入吉西他滨组、厄洛替尼+吉西他滨组、安慰剂组。主要研究终点为OS。结果表明，与吉西他滨组、安慰剂组相比，吉西他滨+厄洛替尼组具有生存优势(6.24个月比5.91个月，HR=0.82，P=0.038)。接受厄洛替尼治疗的患者皮疹与腹泻发生率分别为72%与51%，显著高于吉西他滨单药组的28%与36%，但患者生存期的延长与皮疹的严重程度相关。

PA.3研究是第一个在随机多中心临床研究中证实厄洛替尼和吉西他滨联用可以延长晚期胰腺癌患者生存期的研究。遗憾的是，厄洛替尼联合吉西他滨治疗的中位OS与吉西他滨单药治疗相比仅延长10 d。由于获益程度相当小，其临床实用价值受到很多学者质疑。基于PA.3研究，2005年11月美国FDA批准厄洛替尼联合吉西他滨一线治疗转移性胰腺癌。PA.3研究推荐：吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注，每周1次，连续给药7周，休息1周，然后每周1次，连续给药3周，休息1周，每4周重复；厄洛替尼100 mg或150 mg/d，口服，直至疾病进展或者不能耐受的不良反应。

2．西妥昔单抗(cetuximab，爱必妥)：2010年美国西南肿瘤治疗协作组(SWOG)报道了Ⅲ期S0205研究[18]。共入组745例无法手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者，随机进入吉西他滨联合西妥昔单抗组或吉西他滨单药组。主要研究终点为OS。结果表明，吉西他滨联合西妥昔单抗组的中位OS为6.3个月，吉西他滨单药组为5.9个月(HR=1.06，P=0.23)，即吉西他滨联合西妥昔单抗并不优于单药吉西他滨。基于此，美国NCCN指南不推荐西妥昔单抗用于转移性胰腺癌患者。

3．贝伐单抗(bevacizumab，安维汀)：2010年美国肿瘤与白血病治疗协作组B组(CALGB)报道了Ⅲ期80303研究[19]。该研究旨在探讨贝伐单抗联合吉西他滨是否优于单药吉西他滨用于治疗晚期胰腺癌患者。共入组602例无法手术的局部晚期或远处转移胰腺癌患者，随机进入吉西他滨联合贝伐单抗组或吉西他滨联合安慰剂组。主要研究终点为OS。结果表明，吉西他滨联合贝伐单抗组中位OS为5.8个月，而吉西他滨联合安慰剂组为5.9个月(P=0.95)，即吉西他滨联合贝伐单抗并不优于单药吉西他滨。

2008年ASCO年会上Van Cutsem等[20]报道了Ⅲ期AVITA研究。既往PA.3研究提示吉西他滨联合厄洛替尼获得尽管较小但是显著的生存改善。AVITA研究旨在比较贝伐单抗加入吉西他滨或厄洛替尼能否进一步提高晚期胰腺癌患者生存。共入组607例转移性胰腺癌患者，随机进入吉西他滨+厄洛替尼+贝伐单抗组、吉西他滨+厄洛替尼+安慰剂组。主要研究终点为OS。结果表明，贝伐单抗组中位OS为7.1个月，而安慰剂组为6.0个月(HR=0.89，P=0.21)，表明在吉西他滨+厄洛替尼方案基础上加用贝伐单抗对患者的总生存并无获益。基于CALGB 80303研究和AVITA研究，美国NCCN指南不推荐贝伐单抗用于转移性胰腺癌患者。

4．索拉非尼(sorafenib，多吉美)：2011年ASCO年会上Gonçalves等[21]报道了BAYPAN研究。该研究是继PA.3研究后第2项涉及小分子靶向药物的Ⅲ期临床研究。共入组104例初治局部晚期或转移性胰腺癌患者，随机进入吉西他滨联合索拉菲尼组、吉西他滨联合安慰剂组。主要研究终点为PFS。结果表明，吉西他滨+索拉菲尼组的中位PFS为3.8个月，而吉西他滨+安慰剂组为5.7个月(P=0.902)，多靶点的小分子靶向药物索拉菲尼与吉西他滨的联合仍未能改善晚期胰腺癌患者生存，相反有不利趋势。基于BAYPAN研究，美国NCCN指南不推荐索拉菲尼用于转移性胰腺癌患者。

5．尼妥珠单抗(nimotuzumab，泰欣生)：Strumberg等[22]探讨尼妥珠单抗治疗局部晚期或转移性胰腺癌患者的疗效和安全性。共入组56例一线标准化疗失败后的胰腺癌患者，给予尼妥珠单抗治疗。结果表明，在可评价疗效的36例患者中，6例患者稳定，未见完全缓解(CR)和部分缓解(PR)患者。中位PFS为6.7周，中位OS为18.1周。不良反应主要是1度皮疹(5例患者)，表明尼妥珠单抗治疗晚期胰腺癌安全有效。但毕竟是Ⅱ期临床研究，期待吉西他滨联合尼妥珠单抗治疗晚期胰腺癌的Ⅲ期临床研究。

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(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.03.020

200040 上海，复旦大学附属华东医院肿瘤科(李开春)；第二军医大学长海医院消化科(李平)

李开春，Email: shtumor@163.com

2014-10-20)