孔瑞 胡继盛 杨刚 陈宏良 甄鑫 孙备 武林枫

·短篇论著·

新辅助化疗对提高胰头癌可切除率的可行性研究

孔瑞 胡继盛 杨刚 陈宏良 甄鑫 孙备 武林枫

国外的多篇报道及综述认为，对胰腺癌的综合治疗评估中术前新辅助化疗可提高肿瘤切缘阴性(即R0切除)的比例并有效延长患者的中位生存期[1-3]。 对于“可能切除的胰腺癌”(borderline resectable pancreatic cancer, BRPC)[4]这一介于可切除和不可切除之间的特殊类型胰腺癌的术前新辅助化疗是否有利于提高R0切除率的报道尚少。本研究回顾性分析“可能切除的胰头癌”术前采取吉西他滨联合卡培他滨化疗患者的临床资料，观察术前新辅助化疗对提高R0切除率的临床价值。

一、资料与方法

1．临床资料：2012年8月至2014年2月间哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科收治了15例“可能切除的胰腺癌”患者，其中男性9例，女性6例，年龄44～71岁，中位年龄56岁。肿块均位于胰头，术前经内镜超声下细针穿刺(EUS-FNA)均证实为胰腺导管腺癌。通过完善高分辨率三期胰腺增强CT、EUS等检查判断肿瘤是否存在局部转移并评估其可切除性；通过检查肺部、腹部及盆腔CT来评估是否有远处转移；完善血液分析、生物化学系列、血清CEA及CA19-9等检测评估全身情况。纳入条件：(1)“可能切除的胰腺癌”诊断符合NCCN指南[5]的标准；(2)患者及家属有意愿于术前行新辅助化疗；(3)全身状况可耐受化疗所带来的不良反应。

2．化疗方案：术前行4个周期的化疗，每个周期21 d。疗程的第1天给予1 000 mg/m2的吉西他滨治疗，30 min内静脉滴注完毕；疗程的第1～14天给予卡培他滨750 mg/m2，1日2次，口服。若患者在治疗过程中无法耐受化疗药物的不良反应，可随时更改其他可以接受的治疗方案；如发生黄疸并发急性胆管炎，可考虑行经皮经肝胆道引流术或植入胆管支架解除胆道梗阻后继续化疗。完成4个周期治疗后重新对患者采集病史、体检，复查血清CEA、CA19-9水平，行胰腺增强CT及肺部、腹部、盆腔CT，重新对肿瘤进行分期并考虑其可切除性。发生肿瘤局部进展或远处转移者不考虑做根治性切除，依患者方的意见行姑息手术或者化疗。

3．手术切除：经影像学检查肿瘤降期的患者，根据其全身状况及手术意愿，一般于化疗后3～4周行剖腹探查。术中探查无远处转移者根据肿瘤情况试行胰十二指肠切除术。

术中将胰腺、后腹膜、胆道、胃及十二指肠切缘送冷冻病理检查以确保切除范围,并以距离切缘1 mm内无肿瘤细胞残留为R0切除的判定标准。

二、结果

15例患者中完成4个周期共12周化疗的患者有13例(86.7%)，1例因梗阻性黄疸并发急性胆管炎放弃化疗而行胆肠吻合术，1例无法耐受化疗药物不良反应而放弃化学药物治疗。完成化疗后进行重新评估，13例中有4例(30.8%)发生局部侵犯至无法将肿瘤完整切除，2例(15.4%)发生远处转移，7例(53.8%)行剖腹探查。术中见1例患者发生腹腔种植转移，1例肿瘤广泛侵犯周围组织致无法完整切除，均改行姑息性胆肠吻合术，5例(38.5%)均行胰十二指肠切除术，术中冷冻病理证实切缘均为阴性。

讨论 2006年Varadhachary等[4]首次提出了BRPC这一概念。 之后多家机构对BRPC又进行了更明确的定义[5-6]，将其从“局部晚期胰腺癌”(locally advanced pancreatic cancer, LAPC)中分开，为一部分虽存在血管受累但却可以切除重建的胰腺癌提供了完整切除的机会。以往这一类型的胰腺癌被称为“交界性可切除胰腺癌”(marginally resectable pancreatic cancer)，一方面提供“可切除胰腺癌”(resectable pancreatic cancer)的R0切除的可能性，另一方面反映其具有手术复杂性、晚期肿瘤特性及更难获得肿瘤切缘阴性等特征。作为治疗胰腺癌唯一有效的手段，手术切除并保证肿瘤切缘阴性是提高中位生存期的重要因素[7-10]。所以术前根据CT结果评估患者能否达到R0切除也作为关键标准决定是否有必要通过手术治疗。

尽管手术治疗对于BRPC在技术上是可行的，然而肿瘤切缘阳性的比率也无疑会增高[11]。 新辅助化疗即通过术前全身化疗减小肿瘤负荷达到降期，从而提高术中肿瘤完整切除率，延长患者生存期的目的，这一治疗方法以往多用于直肠癌及乳腺癌的治疗。在胰腺癌综合治疗体系中，术前新辅助化疗能否有效提高R0切除概率并延长患者中位生存期尚有争议。本研究结果显示，86.7%患者能耐受术前辅助化疗的不良反应，并使38.5%的患者获得RO切除。对于BRPC采用新辅助化疗具有以下几方面的优势及可行性：(1)术前采用新辅助化疗会在发现肿瘤的第一时间对其展开治疗，使患者更早受益；(2)可在化疗期间对个体的肿瘤生物学特性进行观察并筛选出肿瘤稳定可以行手术的患者，而对已发生远处转移而无法根治性切除患者则可避免手术所带来的不必要损害；(3)有可能使肿瘤降期以获得R0切除或者避免血管重建所带来的手术复杂性；(4)不会增加术后并发症的发生[12]，且大多数患者能耐受化疗所带来的不良反应[13-14]；(5)早期对肿瘤微转移进行治疗有利于提高整体治疗效果。当然，对于这种仅能以手术达到根治的恶性疾病，术前化疗或许会延误手术时机，目前尚无Ⅲ期临床试验对比过采用新辅助化疗后手术或者直接进行手术对于BRPC治疗效果的差异。

本研究仅采用吉西他滨联合卡培他滨的化疗方法，并未加入放疗因素。原因有以下几点：(1)目前尚无明确的证据表明放疗在胰腺癌所采用的新辅助化疗中是必要的[13]；(2)放疗会导致胰腺组织纤维化造成术中切除困难；(3)减少术前所需的治疗费用。

对于BRPC的治疗，笔者认为有以下几点注意事项及需改进之处：(1)需完善详尽的实验室、影像学及细胞病理学检查，并以此全面评估疾病的严重程度、了解患者的全身状况，从而制定个体化的治疗方案，如患者无特殊禁忌，术前辅助化疗是值得推荐的；(2)要充分了解患者的治疗意愿；(3)对于BRPC应用新辅助化疗尚无统一标准可以依据。如何推进和规范BRPC的新辅助化疗尚有很长的路要走，期待更多的前瞻随机对照研究对其加以佐证。

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(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.03.016

黑龙江省教育厅科学技术研究面上项目(12511246)

150001 黑龙江，哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科

武林枫，Email: wulinfeng1020@126.com

2015-01-04)