刘家洪，刘林晶，章金良，陈德沈，陈远岭

0 引言

精神病是一种发生于多种器质性或心理性病变基础之上的疾病，病因往往不明确。该病不易治愈，短期治愈后容易反复发作，且一线治疗药物疗效不明显，因此，多数患者采用二线治疗药物长期服用的方法加以控制［1］。其中常用药物氯氮平以其副作用较小、疗效明显，深受患者及医务人员的青睐［2］。但长期服用氯氮平会造成患者的糖脂代谢紊乱，导致患者罹患糖尿病及高血脂、动脉粥样硬化等，甚至会引发心脑血管疾病而危及生命［3］。而联合应用调脂类药物可以有限逆转这一不良反应，从而改善患者的药物效果及服药依从性。本研究探讨阿托伐他汀联合应用依折麦布对长期服用氯氮平治疗精神疾病患者的血脂及血液系统的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 纳入标准:患者均经临床检验及症状分析，符合精神疾病的诊断标准;疾病状态均符合氯氮平的用药指征;初诊患者，此前未经任何相关治疗;一般情况较好，体重均处于标准范围内;肝功能正常，未合并肝炎肝硬化等疾病;无脂代谢异常(如脂肪肝、动脉粥样硬化等)表现，临床检验血脂相关指标均正常;年龄在20～50岁之间;生活习惯良好，饮食结构正常稳定;患者及其家属对本次研究知情同意并自愿参加。排除标准:合并心脑血管疾病;存在严重的精神症状，如严重躁狂、抑郁等无法按研究要求进行治疗者;妊娠期或哺乳期女性;对本次研究应用的某种药物过敏，无法继续治疗;合并其他重要脏器的功能不全;存在长期大量饮酒及酗酒史;治疗过程中出现严重并发症或不良反应无法继续治疗者;通讯不便，无法确保定时随访复诊者。参与本次研究的112例患者中，失访率为0。治疗组56例，男19例，女37例，年龄(35.1±13.4)岁，体重(59.7±14.5)kg;对照组56例，男21例，女35例，年龄(37.6±11.4)岁，体重(61.4±12.9)kg，两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 常规治疗包括饮食疗法、运动疗法及心理疗法［4］。给予患者口服氯氮平治疗，从小剂量开始逐步增加至治疗剂量以减轻副作用。首剂 量25 mg/次，3 次/d;缓 缓 增 加 至200～400 mg/d并长期维持，出现症状时给予相应的对症处理。调脂治疗:在患者保证正常抗精神病治疗的同时加用阿托伐他汀钙片(立普妥，美国辉瑞公司)60 mg/d及依折麦布(新加坡Schering-Plough公司)10 mg/d进行调脂治疗。

1.3 观察指标 血脂指标:检测患者的总胆固醇(Total cholesterol，TC)、三酰甘油(Trigalloyl glycerol，TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(High density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(Low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)及脂联素(Adiponectin，APN)等指标及体重指数(BMI)、血流动力学指标，包括血浆粘度、全血粘度高切、全血粘度低切及红细胞刚性指数。

1.4 统计学处理 采用SPSS 12.0软件。计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用两独立样本t检验;P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血脂指标比较 治疗前两组患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C及APN比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗1年后，治疗组患者的TC、TG及LDL-C明显低于对照组(P＜0.05)，HDL-C及 APN明显高于对照组(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后体重指数比较 治疗前两组患者的体重指数比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗1年后，治疗组患者的体重指数明显低于对照组(P＜0.05)。见表2。

表1 治疗前后两组患者的血脂指标比较(±s)

表1 治疗前后两组患者的血脂指标比较(±s)

组别 例数TC(mmol/L)治疗前 治疗后TG(mmol/L)治疗前 治疗后HDL-C(mmol/L)治疗前 治疗后LDL-C(mmol/L)治疗前 治疗后APN(mg/L)治疗前 治疗后治疗组 56 4.91±1.62 4.85±0.86 2.17±0.87 1.68±0.51 1.07±0.21 1.43±0.36 3.22±0.93 2.85±0.27 13.71±4.56 7.53±1.37对照组 56 4.85±1.36 5.21±0.94 2.23±0.90 1.91±0.63 1.11±0.26 1.25±0.28 3.19±0.89 3.03±0.38 14.95±5.83 4.81±1.19 t值 -0.212 -2.115 -0.359 -2.123 -0.896 2.953 0.174 -2.890 -1.254 11.217 P值 0.832 0.037 0.372 0.036 0.372 0.004 0.862 0.005 0.213 0.000

表2 两组患者治疗前后体重指数(BMI)比较

2.3 两组患者治疗前后血液流变学指标比较治疗前两组患者的血液流变学指标比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗1年后治疗组明显低于对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血液流变学指标比较(±s)

表3 两组患者治疗前后血液流变学指标比较(±s)

组别 例数血浆粘度(mpas)治疗前 治疗后全血粘度高切(mpas)治疗前 治疗后全血粘度低切(mpas)治疗前 治疗后纤维蛋白原(g/L)治疗前 治疗后红细胞刚性指数(mpas治疗前 治疗后)治疗组 56 1.63±0.48 1.78±0.53 5.48±1.62 5.63±1.75 18.67±5.31 19.69±4.61 3.24±0.39 3.34±0.38 3.65±0.83 3.75±0.86对照组 56 1.67±0.51 2.16±0.79 5.56±1.79 6.41±2.18 17.62±6.57 22.86±5.87 3.31±0.45 3.83±0.42 3.59±0.78 4.12±1.07 t值 -0.427 -2.989 -0.248 -2.088 0.930 -3.178 -0.880 -6.474 0.394 -2.017 P值 0.670 0.003 0.805 0.039 0.354 0.002 0.381 0.000 0.694 0.046

3 讨论

精神疾病病因多样化且难以治愈［5］。目前，治疗精神病的药物如氯氮平等虽然可明显改善患者的症状，减轻发病程度及频次，缓解患者失眠焦虑等症状，但长期服用药物有极大的副作用，会对患者的代谢造成严重不利影响，重者甚至会造成代谢综合征(MS)［6］，最终导致糖尿病甚至心血管疾病的发生［7］。氯氮平可有效改善该类患者精神分裂、失眠抑郁等症状。有研究表明，氯氮平甚至逆转因长期应用氯丙嗪抗精神病药物造成的迟发运动障碍［8］。长期应用氯氮平可刺激患者的摄食中枢，引起患者的过量摄食并且控制效果往往不理想;氯氮平的镇静催眠作用可有效治疗患者的失眠症状，但也会造成患者睡眠增多而活动较少，摄入远远大于消耗，加剧脂类物质在机体的堆积。氯氮平还可通过影响脂肪细胞胰岛素受体的数目及功能，造成患者的脂质代谢途径出现异常［9-10］。长期代谢异常会造成机体血糖及血脂的严重失衡，从而导致MS的发生。血清脂联素是存在于机体外周循环血中的一种由脂肪细胞合成分泌的一种蛋白，正常浓度为5～30 mg/L，但当脂联素的含量下降时，标志着机体的能量物质代谢出现紊乱，严重者造成MS的出现［11］。MS可造成患者血脂升高及肥胖，肥胖可使患者的周围组织对胰岛素敏感性降低，从而增加患者出现胰岛素抵抗的风险，导致血糖升高，胰岛素反应性分泌增加;与氯氮平对多巴胺及5-羟色胺的作用相互协同，造成患者的食欲直线上升并失去控制，引发过量高能食物摄入［12］。长期的多食少动及睡眠较多，造成机体状态的进一步恶化，导致动脉粥样硬化及脑梗死［13］。有研究表明，对长期服用非典型抗精神病药如氯氮平等造成脂质代谢紊乱的患者，可应用他汀类药物调控血脂代谢［14］，他汀类药物的作用靶点为参与脂质代谢的羟甲己戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，通过抑制HMG-CoA的作用，减少胆固醇的合成及蓄积，促进脂质通过胆管排入肠道，进而排出体外［15］。依折麦布则可以作用于小肠上皮细胞，抑制其对脂类物质的吸收，减少脂类物质入血，从而降低血脂水平，缓解临床高血脂症状，与国外相关研究结果一致［16］。

应用阿托伐他汀可有效改善患者对脂质的吸收，促进脂质通过胆管重新回到肠道内，大大降低脂质在人体内的沉积。但十二指肠位于人体主要吸收部位——小肠的起始部，虽然阿托伐他汀可将吸收的脂质重新排出到肠道，但在被排出的脂质再次经过小肠时，必然还会再次被吸收入血，形成类似“肝-肠循环”的循环模式，从而降低阿托伐他汀的降脂作用。而联合应用依折麦布则可有效弥补这一不足，依折麦布为一种有效的胆固醇吸收抑制剂，通过直接作用于小肠上皮细胞，抑制小肠上皮细胞对脂质的吸收，保证了阿托伐他汀作用下由胆管排出的脂质不被再次吸收入体。两种药物通过相互协同，弥补彼此作用机制的欠缺，从而对脂质的完整吸收过程进行调控，最终达到降低患者血脂的目的。本研究中治疗组未出现APN值低于5 mg/L的患者，对照组有32例患者出现APN值低于5 mg/L，且平均水平也明显低于治疗组，说明两种调脂药物的联合应用，不但能参与调控血脂的吸收过程，还能逆转脂质在血管内壁的沉积，促进动脉粥样斑块的缩小，降低急性心脑血管疾病的发生率;同时也可改善红细胞刚性较强的情况，使红细胞易发生形变而通过狭窄的毛细血管，保证了局部的血供，避免了局灶性脑梗死等疾病的发生。

综上所述，阿托伐他汀联合依折麦布可有效改善长期服用氯氮平患者并发的高血脂及血液流变学改变，在某种程度上可以降低精神病患者心脑血管疾病的发生，提高其生活质量，建议临床在此类精神病患者治疗期间，重视血脂及血液流变学的改变，适当给予降血脂治疗，减少高血脂等疾病的发生。

［1］张超，王延军，王忠，等.氯氮平合用氟西汀治疗男性慢性精神分裂症的对照研究［J］.实用药物与临床，2011，14(3):198-199.

［2］Melnik T，Soares BG，Puga ME，et al.Efficacy and safety of atypical antipsychotic drugs(quetiapine，risperidone，aripiprazole and paliperidone)compared with placebo or typical antipsychotic drugs for treating refractory schizophrenia:overview of systematic reviews［J］.Sao Paulo Med J，2010，128(3):141-166.

［3］官丹蕊，卓东炳.第二代抗精神病药物不良反应的比较研究［J］.海南医学，2011，22(11):46-48.

［4］王小红，王艳婷，周云云，等.较低剂量氯氮平合并阿立哌唑对精神分裂症患者体质量及糖脂代谢的影响［J］.临床精神医学杂志，2013，23(1):45-47.

［5］施小平，庄开岺，张其荣，等.精神分裂症患者四种抗精神病药对血脂代谢影响的差异［J］.中国医药导报，2011，8(22):20-21，30.

［6］陈颖，吴晓燕，瞿发林，等.非典型抗精神病药物的代谢及其引起的药物相互作用［J］.实用药物与临床，2010，13(5):374-376.

［7］罗萍，杜松，段红艳，等.阿托伐他汀联合依折麦布对老年高胆固醇血症患者颈动脉硬化的影响［J］.中国循环杂志，2010，25(3):174-177.

［8］庞永慧.氯氮平及氯丙嗪治疗精神分裂症220例临床观察［J］.贵阳中医学院学报，2012，34(4):71-72.

［9］刘洪光，曾志强，王元彬，等.利培酮和氯氮平治疗精神分裂症疗效评价及其对糖、脂代谢的影响分析［J］.国际检验医学杂志，2013，34(1):33-35.

［10］刘卉兰，张香云，栗克清，等.氯氮平、利培酮和阿立哌唑药物不良反应成本-效果分析［J］.中国健康心理学杂志，2010，18(6):646-648.

［11］伍海姗，赵丽萍，赵靖平，等.脂联素与非典型抗精神病药物所致的代谢综合征关系研究进展［J］.中国神经精神疾病杂志，2013，39(2):107-110.

［12］金珠玛，袁勇贵.非经典抗精神病药对代谢的影响［J］.临床精神医学杂志，2010，20(5):318-321.

［13］马达休，李永华，冉庆国，等.阿立哌唑、利培酮和氯氮平治疗精神分裂症对糖脂代谢的影响［J］.重庆医学，2011，40(34):3450-3451，3454.

［14］王强，孙建辉.早期阿托伐他汀联合依折麦布治疗急性冠脉综合征临床观察［J］.江苏大学学报(医学版)，2012，22(5):426-429.

［15］龙小云，魏国义，周洋.医院2008-2012年他汀类药物临床应用及安全性调研［J］.中国医药，2013，8(6):845-847.

［16］Tomas K，Carlos ET，Joao RS，et al.Maximum-uncertainty linear discrimination analysis of first-episode schizophrenia subjects［J］.Psychiatry Res，2011，191(3):174-181.